Lipidtherapie bei Diabetes mellitus

Einleitung: kardiovaskuläre Risikoprävention

Kardiovaskuläre Erkrankungen (KHK) sind die wichtigste Ursache für prämature Mortalität und für den Verlust an Lebenszeit durch Behinderung (DALY; Disability-adjusted Life Years). Die sozioökonomische Last für die Länder der Europäischen Union wird auf fast 200 Mrd. Euro pro Jahr geschätzt [1].

Kardiovaskuläre Erkrankungen entstehen multifaktoriell. Genetische Prädisposition, Alter und Geschlecht sind nicht änderbar. Ein Teil der [] Risikofaktoren wie Rauchen, Bewegungsmangel und Diät sind lebensstilabhängig, andere wie Typ-2-Diabetes, arterielle Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen sind Erkrankungen und therapierbar. Die Therapie von Fettstoffwechselstörungen ordnet sich hierbei in das Konzept der Risikoprävention ein, ist also Teil einer Gesamtstrategie zur Verhinderung kardiovaskulärer Ereignisse. Nikotinabstinenz, leitliniengerechte Therapie von Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen und Diabetes spielen eine gemeinsame, zentrale Rolle; ihre Wertigkeiten zur KHK-Prävention unterscheiden sich nicht voneinander [2].

Kardiovaskuläre Risikofaktoren sind: genetische Prädisposition, Alter, Geschlecht, Rauchen, Bewegungsmangel, Diät, Typ-2-Diabetes, arterielle Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen.

Nicht nur Lipide: multimodale Therapieansätze

Zur effektiven Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes ist eine [] multimodale Therapie notwendig. Es ist beispielsweise nicht zielführend, den Blutdruck perfekt bis hin zu einer vierfachen antihypertensiven Medikation zu therapieren und das LDL-Cholesterin mit einer Standard-Statintherapie oberhalb des Zielbereichs zu belassen. Die Effektivität einer multimodalen Therapie wurde in der viel zitierten Steno-II-Studie nachgewiesen. In diese wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie eingeschlossen; es wurden Patienten mit konventionellem Therapieregime mit milderen Zielempfehlungen prospektiv mit einer intensiviert behandelten Gruppe verglichen. Die intensiv therapierte Gruppe sollte einen HbA1c-Wert < 6,5 %, ein Gesamtcholesterin < 175 mg/dl bzw. 4,5 mmol/l, Nüchterntriglyzeride < 150 mg/dl (1,7 mmol/l) und einen Blutdruck < 130/80 mmHg erreichen. Bei Studienende zeigte sich nach 7,8 Jahren, dass in der intensiviert behandelten Gruppe das Risiko für makrovaskuläre Komplikationen fast halbiert werden konnte. Die Patienten wurden in Folge weiter beobachtet, wobei Form und Intensität der weiteren Behandlung freigestellt waren. Nach etwas mehr als 5 Jahren waren bei den Patienten Blutdruck, Lipidwerte und Diabeteseinstellung identisch. Dennoch setzte sich der Effekt in den jeweiligen Gruppen fort; die intensivierte Therapie war mit einer relativen Risikoreduktion für kardiovaskuläre Sterblichkeit um 57 % und für kardiovaskuläre Ereignisse von 49 % assoziiert [3]. Das entspricht einer Number needed to treat (NNT) von 4, also 4 intensiviert therapierte Patienten zur Verhinderung eines Ereignisses. Die Studie ist ein wichtiger Beleg für das sog. [] metabolische Gedächtnis: Eine frühe, intensive, multimodale Therapie der kardiovaskulären Risikofaktoren hat einen Benefit lange über das Therapieende hinaus.

Um eine maximale Risikoreduktion zu erreichen, müssen kardiovaskuläre Risikofaktoren kombiniert therapiert werden.

Eine frühe und intensive Risikoreduktion hat einen lange über die Intervention hinausgehenden Benefit (metabolisches Gedächtnis).

Zielwerterreichung: Wo stehen wir?

EUROASPIRE III untersucht, wie gut die Leitlinien zur kardiovaskulären Risikoprävention in der klinischen Praxis umgesetzt werden. Hierfür wurden im Zeitraum 2006 bis 2007 fast 9000 Patienten mit KHK in 22 europäischen Ländern untersucht mit der Fragestellung, inwieweit die Leitlinien der dritten Joint Task Force zur KHK-Prävention aus dem Jahre 2003 erreicht werden [4]. Die Ergebnisse sind niederschmetternd und zeigen, dass europaweit noch ein sehr hohes, nicht ausgeschöpftes Potenzial bei der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen besteht. [Tab. 1] zeigt Daten zur Sekundärprävention bei Patienten nach Herzinfarkt. Hierbei erreicht Deutschland gerade einen mittleren Platz und zeigt insbesondere gegenüber anderen westlichen Ländern erhebliche Defizite. Beispielsweise erreichen in Deutschland knapp 50 % der Patienten ein Gesamtcholesterin unter 4,5 mmol/l (< 180 mg/dl), in Großbritannien jedoch 69 %.

Tab. 1 Erreichen der Zielwerte für die Risikoprävention bei Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzerkrankung in EUROASPIRE III. Angegeben ist der Prozentsatz der Zielwerterreichung [4].

Empfehlung (2003)	Erreichungsgrad Durchschnitt 22 Länder	Erreichungsgrad Deutschland
Nikotinabstinenz	81 %	83 %
regelmäßige körperliche Bewegung	34 %	n. a.
Body-Mass-Index (BMI) < 25 kg/m²	18 %	14 %
Bauchumfang (Männer < 102 cm, Frauen < 88 cm)	48 %	43 %
Blutdruck < 140/90 mmHg[1]	44 %	43 %
Gesamtcholesterin < 175 mg/dl (< 4,5 mmol/l)	49 %	48 %
bei Vorliegen eines Typ-2-Diabetes:
Nüchternblutzucker < 110 mg/dl (6,1 mmol/l)	10 %	11 %
HbA1c < 6,5 %	35 %	n. a.

¹ Ziel bei Patienten mit Diabetes: 130/80 mmHg.

Bei der Primärprävention (Daten aus hausärztlicher Versorgung) hatten europaweit 66 % der Patienten ein Gesamtcholesterin von über 5 mmol/l (> 200 mg/dl). Deutschland belegte bei Patienten ohne Diabetes unter den in diesem Fall 12 untersuchten Ländern noch hinter Kroatien und Slowenien den letzten Platz mit mehr als 79 % der Patienten oberhalb des Zielwerts. In derselben Studie hatten 83 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes in Deutschland ein Gesamtcholesterin von über 5 mmol/l (> 200 mg/dl) (vorletzter Platz). Zum Vergleich erreichten in Großbritannien 50 % der Patienten ohne und 57 % der Patienten mit Diabetes diesen Zielwert. Bei der Blutdruckeinstellung schnitten Patienten in Deutschland nicht besser ab [5].

Diese Daten zeigen, wie groß der [] Nachholbedarf in Deutschland bei der kardiovaskulären Risikoprävention ist. Es gilt, die existierenden Daten wahrzunehmen und den Patienten die größtmögliche Reduktion des kardiovaskulären Risikos zu ermöglichen.

Die Zielwerterreichung zur KHK-Prävention liegt europaweit um 50 %. Deutschland schneidet bezüglich wesentlicher Kategorien (z. B. lipidologische Primärprävention) unterdurchschnittlich ab.

Bestimmung des kardiovaskulären Risikos

Für die Primärprävention wird das kardiovaskuläre Risiko mithilfe von Risikokalkulatoren bestimmt. Gebräuchlich sind in Deutschland Framingham, ARRIBA, PROCAM und der europäische SCORE. Alle Algorithmen bieten eine mehr oder weniger präzise [] Abschätzung des individuellen kardiovaskulären Risikos und können eine Begründung für den Einsatz medikamentöser primärpräventiver Maßnahmen bieten. Vor- und Nachteile der einzelnen Scores sind in [Tab. 2] aufgeführt.

Framingham, ARRIBA, PROCAM und SCORE können zur Risikoberechnung verwendet werden.

Tab. 2 Gebräuchliche Risikokalkulatoren zur Abschätzung des kardiovaskulären Risikos in der Primärprävention.

	Framingham	ARRIBA	PROCAM	ESC-SCORE
Studiendaten	Framingham-Studie seit 1946	adaptiert nach Framingham für die deutsche Population	PROCAM-Studie	ESC-Score-Projekt
Population	USA, v. a. irischer Abstammung	s. Framingham	Deutschland, Region Münster	europaweit mit Berücksichtigung regionaler Risikounterschiede
Besonderheiten	überschätzt möglicherweise das Risiko in der europäischen Population	abgeleiteter Score; keine direkten prognostischen Daten für Deutschland	nur arbeitende Bevölkerung, limitierte Originaldaten für Frauen	basiert auf Daten aus Totenscheinen
Quelle	www.framinghamheartstudy.org	www.arriba-hausarzt.de	www.assmann-stiftung.de (DocCheck)	www.escardio.org (Berechnungskarten)

Wie hoch ist das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Diabetes?

Framingham, ARRIBA und PROCAM berücksichtigen das Vorhandensein eines Diabetes mellitus zur numerischen Einschätzung des kardiovaskulären Risikos. Der ESC-SCORE stuft Patienten mit Diabetes grundsätzlich in die höchste Risikogruppe ein [1].

Die Diskussion, wie hoch das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit Diabetes ist, wird schon lange geführt. Bereits aus der UKPD-Studie kommt die Angabe, dass das Risiko von Patienten mit Diabetes genauso dramatisch erhöht ist wie das Risiko von Patienten, die bereits einen Herzinfarkt hatten [6]. Diese Daten wurden immer wieder intensiv diskutiert, da es sich bei der UKPDS um ein kleines Kollektiv mit hohem Ausgangsrisiko handelt. Dennoch wird bei der klinischen Risikostratifizierung von Patienten bereits seit Längerem in allgemein anerkannten Leitlinien bzw. Empfehlungen die Diagnose eines Diabetes mellitus als [] Risikoäquivalent zu einer manifesten koronaren Herzerkrankung (KHK) bei Nichtdiabetikern bewertet, d. h. Patienten mit Diabetes mellitus gelten per se als Hochrisikopatienten [1] [7] [8].

Das Vorliegen eines Diabetes mellitus ist in der Risikoeinschätzung ein KHK-Äquivalent. Patienten mit Diabetes werden in die höchste KHK-Risikokategorie eingestuft.

Nach Veröffentlichung einer großen dänischen Populationsstudie gilt die Diskussion als beendet: In dieser Untersuchung wurden 3,3 Mio. Erwachsene (über 30 Jahre alt) 5 Jahre lang prospektiv bezüglich ihres Risikos, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, untersucht. Sowohl bei Frauen als auch bei Männern fand sich bei früherem Herzinfarkt und bei Diabetes gleichermaßen mehr als eine Verdopplung des kardiovaskulären Risikos (relatives Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in 5 Jahren im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes und ohne Herzinfarkt: Männer mit Diabetes 2,42; Männer mit früherem Herzinfarkt ohne Diabetes 2,44; Frauen mit Diabetes 2,45; Frauen mit früherem Herzinfarkt 2,62). Bei Vorliegen von sowohl Diabetes als auch KHK erhöht sich das Risiko überadditiv [9].

Unklar ist die Situation bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigerem Lebensalter. Es ist klinisch evident, dass – obwohl in aller Regel vaskuläre Veränderungen nachweisbar sind – das kardiovaskuläre Risiko bei jungen Patienten trotz Vorliegens einer diabetischen Stoffwechsellage gering ist. Hinzu kommt, dass kaum valide Daten zur Primärprävention bei jungen Patienten vorhanden sind. In Anlehnung an die Empfehlungen der American Diabetes Association [7] könnte ein Lebensalter von 40 Jahren als Grenze für eine Primärprävention mit Statinen diskutiert werden.

Kardiovaskuläres Risiko bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz und metabolischem Syndrom

Der Begriff [] „Prädiabetes“ bezeichnet das Vorhandensein einer gestörten Glukosetoleranz (Impaired Glucose Tolerance, IGT) oder einer abnormen Nüchternglukose (Impaired Fasting Glucose, IFT). Beide Kategorien sind nicht nur Risikofaktoren für die spätere Entwicklung eines Diabetes, sondern auch für kardiovaskuläre Komplikationen und verfrühte Sterblichkeit. Bei 1394 Patienten fand sich beispielsweise eine Korrelation sowohl zwischen Nüchternglukose als auch 2-Stunden-Wert des oralen Glukosetoleranztests (oGTT) mit dem KHK-Risiko, ohne dass sich klare Schwellenwerte (Cut-offs) zeigten [10]. Nüchternblutzucker über 120 mg/dl (6,7 mmol/l) gingen mit einem 2,7-fachen und 2-Stunden-oGTT-Werte über 140 mg/dl (7,8 mmol/l) mit einem 1,8-fachen KHK-Risiko einher.

Das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erhöht sich bereits im prädiabetischen Bereich kontinuierlich mit steigendem Blutzucker.

Das metabolische Syndrom ist ein Begriff, der die Folgen von abdomineller Adipositas beschreibt. Obwohl das metabolische Syndrom nicht unumstritten als eigenständige Krankheitsentität akzeptiert ist, kann es in seiner aktuellen Definition helfen, Patienten mit hohem Risiko für Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen frühzeitig zu identifizieren. Die genauen Grenzwerte und Kriterien, die die Diagnose metabolisches Syndrom begründen, wurden von der World Health Organization (WHO), der International Diabetes Federation (IDF) und der American Heart Association (AHA) teilweise sehr unterschiedlich festgelegt. Eine weitgehend akzeptierte Harmonisierung durch verschiedene internationale Fachgesellschaft wurde in [11] publiziert; die Daten finden sich in [Tab. 3].

Tab. 3 Harmonisierte Kriterien des metabolischen Syndroms durch verschiedene internationale Fachgesellschaften (International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; International Association for the Study of Obesity; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society). Die Diagnose metabolisches Syndrom wird durch Vorhandensein von 3 der 5 Kriterien begründet; die alleinige Therapie eines Kriteriums ist hierbei ausreichend [11].

Kriterium	Grenzwerte
Bauchumfangserhöhung[1]	Männer ≥ 102 cm (IDF europäisch: 94 cm) Frauen ≥ 88 cm (IDF europäisch: 80 cm)
erhöhte Plasmatriglyzeride	≥ 150 mg/dl (1,7 mmol/l)
niedriges HDL-Cholesterin	Männer < 40 mg/dl (1 mmol/l) Frauen < 50 mg/dl (1,3 mmol/l)
erhöhter Blutdruck	≥ 130/85 mmHg
erhöhter Nüchternblutzucker	≥ 100 mg/dl (5,5 mmol/l)

¹ Der Grenzwert für die Bauchumfangserhöhung ist populationsspezifisch und wird unterschiedlich festgelegt. Dies trifft insbesondere auf die niedrigeren Grenzwerte der International Diabetes Foundation (IDF) für die europäische Bevölkerung zu. Bei der asiatischen Bevölkerung gelten wegen stärkerer genetischer Risikoprädisposition noch geringere Schwellwerte für die Bauchumfangserhöhung.

Das kardiovaskuläre Risiko bei [] metabolischem Syndrom wurde u. a. in der EPIC-Norfolk-Kohorte (European prospective Investigation into Cancer and Nutrition) untersucht. Bei den über 10 000 Probanden fand sich, dass das Vorhandensein des metabolischen Syndroms über 10 Jahre nach Adjustierung für Alter und Rauchen ein 1,5-faches (Männer) bzw. 1,8-faches kardiovaskuläres Risiko begründet [12]. Körperliche Aktivität reduzierte dieses Risiko deutlich.

Das metabolische Syndrom geht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einher.

Umgekehrt findet sich bei etwa zwei Dritteln aller Patienten, die wegen KHK hospitalisiert sind, ein bekannter oder noch nicht bekannter Diabetes bzw. ein Prädiabetes. Im Einklang hiermit fanden wir nach Durchführung eines [] oralen Glukosetoleranztests bei 1000 Patienten mit KHK ohne bekannten Diabetes bei 22 % einen Typ-2-Diabetes als Erstmanifestation und bei weiteren 25 % eine verminderte Glukosetoleranz (IGT) [13]. Diese Daten belegen einmal mehr die außerordentlich hohe Dunkelziffer von Prädiabetes und Diabetes bei Patienten mit KHK.

Patienten mit KHK müssen durch einen oralen Glukosetoleranztest bezüglich eines unerkannten Diabetes untersucht werden.

• Literatur

• 1 Catapano AL, Reiner Z, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217 (Suppl. 01) S1-S44
• 2 Fifth Joint Task Force. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur J Prev Cardiol 2012; 19: 585-667
• 3 Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-591
• 4 Kotseva K, Wood D, De Backer G et al. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16: 121-137
• 5 Kotseva K, Wood D, De Backer G et al. EUROASPIRE III. Management of cardiovascular risk factors in asymptomatic high-risk patients in general practice: cross-sectional survey in 12 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17: 530-540
• 6 Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-234
• 7 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2012. Diabetes Care 2012; 35 (Suppl. 01) S11-S63
• 8 Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227-239
• 9 Schramm TK, Gislason GH, Kober L et al. Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with a prior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk: a population study of 3. 3 million people. Circulation 2008; 117: 1945-1954
• 10 Schinner S, Futh R, Kempf K et al. A progressive increase in cardiovascular risk assessed by coronary angiography in non-diabetic patients at sub-diabetic glucose levels. Cardiovasc Diabetol 2011; 10: 56
• 11 Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120: 1640-1645
• 12 Broekhuizen LN, Boekholdt SM, Arsenault BJ et al. Physical activity, metabolic syndrome, and coronary risk: the EPIC-Norfolk prospective population study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18: 209-217
• 13 Merkel M, Müller-Wieland D. Unpublizierte Daten. 2012
• 14 Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley Jr TH et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354: 1264-1272
• 15 Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res 2007; 48: 1488-1498
• 16 Merkel M. Diabetische Dyslipoproteinämie: Jenseits von LDL. Dtsch Med Wochenschr 2009; 134: 1067-1073
• 17 Austin MA, King MC, Vranizan KM et al. Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation 1990; 82: 495-506
• 18 Robinson JG, Wang S, Smith BJ et al. Meta-analysis of the relationship between non-high-density lipoprotein cholesterol reduction and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 316-322
• 19 National Cholesterol Education Program (NCEP). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-3421
• 20 Di Angelantonio E, Sarwar N, Perry P et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 2009; 302: 1993-2000
• 21 Danesh J, Collins R, Peto R. Lipoprotein(a) and coronary heart disease. Meta-analysis of prospective studies. Circulation 2000; 102: 1082-1085
• 22 Collins R, Armitage J, Parish S et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005-2016
• 23 Wiviott SD, Cannon CP, Morrow DA et al. Can low-density lipoprotein be too low? The safety and efficacy of achieving very low low-density lipoprotein with intensive statin therapy: a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1411-1416
• 24 Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992; 56: 320-328
• 25 Kearney PM, Blackwell L, Collins R et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117-125
• 26 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207
• 27 Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742
• 28 Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J et al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2009; 32: 1924-1929
• 29 Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2012; 172: 144-152
• 30 Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2181-2192
• 31 Keech A, Simes RJ, Barter P et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861
• 32 Rajamani K, Colman PG, Li LP et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 1780-1788
• 33 Ting RD, Keech AC, Drury PL et al. Benefits and safety of long-term fenofibrate therapy in people with type 2 diabetes and renal impairment: the FIELD Study. Diabetes Care 2012; 35: 218-225
• 34 Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-1574
• 35 Belsey J, de Lusignan S, van Vlymen J et al. Reducing coronary risk by raising HDL-cholesterol: risk modelling the addition of nicotinic acid to existing therapy. Curr Med Res Opin 2008; 24: 2703-2709