Diabetologie und Stoffwechsel 2018; 13(S 01): S7
DOI: 10.1055/s-0038-1641777
Freie Vorträge
Herzinsuffizienz bei Diabetes – wenn die Pumpe streikt
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Deletion von TBC1D4/AS160 erhöht den Myokardschaden nach Ischämie/Reperfusion und verschlechtert den kardialen Substratmetabolismus

C Binsch
1   Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany
2   Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Germany
,
D Barbosa
1   Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany
2   Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Germany
,
K Jeruschke
1   Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany
2   Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Germany
,
J Weiß
1   Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany
2   Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Germany
,
M Hubert
1   Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany
,
G Hansen
1   Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany
,
S Gorressen
3   Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Düsseldorf, Germany
,
JW Fischer
3   Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Düsseldorf, Germany
,
M Lienhard
4   Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, Berlin, Germany
,
R Herwig
4   Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, Berlin, Germany
,
A Chadt
1   Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany
2   Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Germany
,
H Al-Hasani
1   Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ), Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Düsseldorf, Germany
2   Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Germany
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Publication History

Publication Date:
26 April 2018 (online)

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    Fragestellung:

    Typ-2-Diabetes (T2D) ist ein Risikofaktor für die Entstehung und den Verlauf von Myokardinfarkt. Das gesunde Herz ist metabolisch flexibel und kann zwischen verschiedenen Substraten zur Energiegewinnung wechseln. Bei T2D ist diese Substratflexibilität gestört. Im Skelettmuskel ist das Signalprotein TBC1D4/AS160 ein wichtiger Regulator für die Verwendung von Glukose und Fettsäuren als Energiesubstrat. Ziel war die Funktion von TBC1D4 im kardialen Substratmetabolismus und bei der Adaption an Myokardinfarkt zu untersuchen.

    Methodik:

    Tbc1d4-defiziente (D4KO) und wildtypische (WT) Mäuse wurden mit 36 Wochen einer kardialen Ischämie durch Okklusion des Ramus interventricularis anterior und anschließender Reperfusion (I/R) unterzogen. Das Herzgewebe wurde anschließend histologisch und biochemisch analysiert. Dafür wurden Transkriptomanalysen (NGS-RNASeq) und Pathwayanalysen (IPA) durchgeführt. Statistische Auswertung für biochemische Analysen erfolgte mittels eines zweiseitigen t-Test bzw. ANOVA mit einem Signifikanzniveau von α= 0,05.

    Ergebnisse:

    D4KO Mäuse zeigen verminderte Abundanz des Glukosetransporters GLUT4 sowie eine deutliche Reduktion der insulinstimulierten Glukoseaufnahme im Herzen. Basale Herzfunktionen sind gegenüber Kontrolltieren nicht beeinträchtigt. Drei Wochen nach I/R zeigen D4KO-Tiere eine verschlechterte Herzfunktion (z.B. endsystolisches/enddiastolisches Volumen) sowie eine substanziell vergrößerte Infarktfläche und verminderte Wanddicke des linken Ventrikels. Die ungefaltete Proteinantwort (UPR) ist 3 Wochen nach Reperfusion in D4KO Tieren erhöht. Kardiale Transkriptom- und Signalweganalysen lassen zudem auf eine Rolle von TBC1D4 auf kardiale Hypertrophie und extrazelluläre Signalwege nach I/R schließen.

    Schlussfolgerungen:

    TBC1D4 reguliert die kardiale Glukoseaufnahme und die metabolische Flexibilität im Herzen. Unsere Ergebnisse weisen auf eine Funktion von TBC1D4 auf die Adaption nach Myokardinfarkt auf Ebene der UPR und des kardialen Remodelling hin.


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