Sensitivität des Adenokarzinoms der Lunge für epigenetisch aktive Wirkstoffe

Die fehlregulierte Expression von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen ist häufig ursächlich für die Entstehung und Metastasierung von Krebs. Dabei spielt die Regulation auf der Ebene der Epigenetik durch DNA Methylierung und Histonmodifikationen eine besondere Rolle. Im Gegensatz zu DNA Mutationen sind epigenetische Modifikationen reversibel und daher gut für eine pharmakologische Therapie geeignet. Die größte Herausforderung ist die Identifikation der Tumoren, die auf bestimmte Substanzen ansprechen.

Ziel unserer Studie war es, die Effektivität von epigenetisch aktiven Substanzen in einem breiten Spektrum von Zelllinien des Adenokarzinoms der Lunge zu bestimmen und molekulare Determinanten für die Sensitivität der Linien durch Multi-Omics Profiling zu identifizieren.

Insgesamt haben wir die Sensitivität von 56 Lungenkrebs- und zwei Lungen-Kontrollzelllinien für insgesamt 43 zugelassene, publizierte und unpublizierten epigenetisch wirksame Stoffe in zwei Konzentrationen gemessen (ca. 14.000 Datenpunkte incl. Replikaten). Die Tumorzelllinien wurden für jede Substanz in drei Gruppen nach Anteil überlebender Zellen unterteilt: hohe Sensitivität: < 25%, mittlere Sensitivität: 25%-75%, Resistenz: > 75%. Sechs Substanzen zeigten breite Effektivität mit hoher Sensitivität in über der Hälfte der Zelllinien. 15 Substanzen inhibierten die Proliferation mehrerer/einzelner Zelllinien und sind daher besonders für die Untersuchung prädiktiver Biomarker interessant. Die restlichen Substanzen erreichten in keiner Zelllinie hohe Sensitivität. Interessanterweise hatten verschiedene Inhibitoren von Histonacetyltransferasen (HAT) gegensätzliche Effekte. Umgekehrt gab es auffällige Korrelationen von Inhibitoren eigentlich gegenläufig agierender Enzyme wie HATs und Histondeacetylasen. Zusammenfassend zeigt unsere Studie eine deutliche und teils differentielle Wirksamkeit von epigenetisch aktiven Wirkstoffen im Adenokarzinom der Lunge in vitro. Die Integration der Sensitivitätsdaten mit bereits erhobenen molekularen Profilen der RNA- und Proteinexpression ermöglicht die Identifikation der molekularen Determinanten für das Ansprechen eines Tumors auf die entsprechenden Therapeutika, die mechanistisch untersucht werden und als prädiktive Marker dienen können.