Mutationen im NOD2-Gen bei M. Crohn Patienten sind mit niedrigeren anti-TNF-alpha Talspiegeln assoziiert

Einleitung:

Mutationen im NOD2 Gen gelten als wichtigster genetischer Risikofaktor für die Entstehung eines M. Crohn (MC). Ein Therapieansatz bei MC ist die Gabe eines TNF-alpha-Antikörpers (z.B. Infliximab, IFX; Adalimumab, ADA). Bei primärem oder sekundärem therapeutischen Versagen dieser Medikamentenklasse spielt die Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) mit Bestimmung der Talspiegel und „Anti-Drug Antibodies“ im klinischen Alltag eine wichtige Rolle.

Ziel:

Eine retrospektive Analyse des Stellenwertes von TDM im klinischen Alltag bei MC in Beziehung zum NOD2-Mutationsstatus.

Material und Methoden:

MC Patienten wurden eingeschlossen, die im Zeitraum von 09/2012 bis 12/2016 mit IFX bzw. ADA therapiert wurden und mindestens einmalig TDM erhalten haben. Es erfolgte eine klinische Charakterisierung (Krankheitsaktivität, Begleitmedikation, Krankheitsverlauf nach Reaktion auf TDM). Mutationen im NOD2-Gen (SNP8, 12 und 13) wurden mittels Sequenzierung bestimmt. Das TDM erfolgte mittels Immuno-Assay.

Ergebnisse:

37 Patienten mit insgesamt 69 TDM wurden eingeschlossen, hiervon erfolgte ein TDM bei 39 (56,5%) unter IFX und bei 30 (43,5%) unter ADA. Das TDM wurde in 6 Fällen (8,7%) bei v.a. primärem Therapieversagen durchgeführt, bei 40 (58,0%) bei v.a. sekundärem Therapieversagen und bei 23 (33,3%) zur Verifikation des Ansprechens der Therapieanpassung. Eine Begleitmedikation mit Azathioprin (Aza) führte zu keiner signifikanten Änderung der Talspiegel (p= 0,523). Höhere CRP-Werte korrelierten signifikant mit niedrigeren Talspiegeln. 29 Patienten wurden NOD2-genotypisiert, 21 (72,4%) waren NOD2-Wildtyp (WT), 8 (27,6%) waren NOD2 mutiert. Bei Patienten mit Mutation im NOD2-Gen waren die Talspiegel signifikant häufiger im subtherapeutischen Bereich (IFX < 3 µg/ml; ADA < 4,9 µg/ml; p= 0,016). Dies zeigte sich auch in den absoluten Spiegelkonzentrationen, sowohl bei IFX (p= 0,038) als auch bei ADA (p= 0,033) und war unabhängig von den „Anti-Drug Antibodies“, der Krankheitsaktivität (CDAI) und der Begleitmedikation (Aza).

Schlussfolgerung:

MC Patienten mit Mutationen im NOD2-Gen zeigen signifikant häufiger subtherapeutische Talspiegel von TNF-alpha Antikörpern, eine verstärkte Immunogenität könnte hierfür eine entscheidende Rolle spielen.