Die pharmakologische Inhibition des Fettsäurerezeptors GPR84 reduziert Steatohepatitis und Fibrose durch eine verminderte Rekrutierung myeloider Zellen in Mausmodellen der chronischen Leberschädigung

Einleitung und Ziele:

Unter inflammatorischen Bedingungen exprimieren Immunzellen, vor allem Neutrophile und Monozyten, verstärkt GPR84 (G Protein gekoppelter Rezeptor 84), einen Rezeptor für mittelkettige Fettsäuren. Wir untersuchten die funktionelle Bedeutung von GPR84 in der Nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) mittels neuartiger GPR84-Inhibitoren in Mausmodellen.

Methodik:

Mit primären humanen oder murinen Neutrophilen und Monozyten wurden Experimente zur Zellmigration und -aktivierung durchgeführt. In männlichen C57bl/6 Wildtyp Mäusen wurden akute Leberschäden (einmalige Injektion von Tetrachlorkohlenstoff, CCl₄) und chronische Schädigungen (repetitive Injektionen von CCl₄ bzw. eine Methionin-Cholin-defiziente (MCD) Diät über 8 Wochen) untersucht. Die pharmakologische Behandlung wurde mit zwei verschiedenen GPR84 Inhibitoren (30 mg/kg p.o.) oder dem ASK1 Inhibitor Selonsertib (15 mg/kg p.o.), jeweils über die letzten 4 Wochen der 8-Wochen-Modelle, durchgeführt.

Ergebnis:

In vitro konnten beide neuen GPR84-Inhibitoren die GPR84-induzierte Chemotaxis effektiv blockieren. Im akuten Leberschadensmodell führte die Applikation der GPR84 Inhibitoren zu einer Reduktion der Nekroseareale. FACS Analysen und F4/80 Immunohistochemie belegten zudem eine verminderte Rekrutierung von Neutrophilen, Monozyten und von Monozyten abgeleiteten Makrophagen. Dieser Effekt wurde in vergleichbarem Ausmaß auch in beiden chronischen Schädigungsmodellen mittels CCl₄ und MCD Diät beobachtet. Sirius Rot Färbung und histologischer NAFLD Aktivitäts-Score (NAS) zeigten außerdem eine Verbesserung sowohl der Steatohepatitis als auch der Fibrose. Der histologische Effekt war vergleichbar mit der therapeutischen Applikation des ASK1-Inhibitors Selonsertib.

Schlussfolgerung:

Die pharmakologische Inhibition von GPR84, dem Rezeptor für mittelkettige Fettsäuren, im akuten und chronischen Leberschaden reduziert die Rekrutierung von Neutrophilen und Makrophagen in die Leber. Sowohl Aspekte der Steatohepatitis als auch Fibrose konnten durch die therapeutische Anwendung in Mausmodellen verbessert werden, vergleichbar mit der Behandlung durch den ASK1 Inhibitor Selonsertib.