Expression und Prognosenrelevanz verschiedener Immuncheckpoint-Regulatoren (LAG3, VISTA, IDO, Tim-3) beim Adenokarzinom des Ösophagus

Hintergrund:

Mit der Einführung von Immuncheckpoint-Inhibitoren (CTLA4- und PD1/PD-L1-Antikörpern) konnten bei verschienenden Tumorentiäten durchbrechende Therapieerfolge erzielt werden. LAG3, VISTA, Tim-3 und IDO sind weitere Immuncheckpoint-Rezeptoren, die an der Regulation der Immunzell-funktion in malignen Tumoren beteiligt sind. Der Stellenwert dieser Rezeptoren beim Adenokarzinom des Ösophagus (EAC) hinsichtlich der Expressionshäufigkeit und der Prognose ist bislang unerforscht.

Methoden:

Immunhistochemische Analyse von LAG3, VISTA, Tim-3 und IDO an 165 Adenokarzinomen des Ösophagus. Die Analysen an multi-spot Tissue-Mikro-Arrays (TMA) mit bis zu 12 Proben aus verschiedenen Tumorarealen erstellt, um die Tumorheterogenität abzubilden. Validierung an 620 Patienten im single-spot TMA.

Resultate:

LAG3 wurde in 13,5% der Tumoren in tumor-infiltrierenden Leukozyten (TILs) nachgewiesen und korreliert mit einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben (p = 0,041). Die günstige Prognose wird dabei insbesondere innerhalb der Gruppe der lokal fortgeschrittenen – und Tp53-mutierten Tumoren getragen. LAG3 ist innerhalb des Tumors meist heterogen verteilt (60,2%), es finden sich allerdings keine signifikanten Unterschiede zwischen Mucosa-nahen Tumorabschnitten und der Infiltrationsgrenze. LAG3 zeigt keine Expression auf Tumorzellen. VISTA wurde in 40,2% in TILs nachgewiesen. Eine prognoserelevanz zeigt sich insbesondere in pT1/2 Karzinomen. Tumore mit VISTA Expression zeigten ein deutlich verlängertes Gesamtüberleben innerhalb der Gruppe pT1/2 Tumore und ließen so eine Identifikation von langzeitüberlebenden Patienten zu (P < 0,001). Tim-3 zeigte sich in bis zu 36,3% und IDO in bis zu 57,9% der Tumore auf TILs, wobei IDO eine häufigere Ko-expression auf Karzinomzellen in 16,36% zeigt. Tim-3 wird nicht auf Karzinomzellen exprimiert.

Fazit:

Die vorliegende Studie zeigt erstmals einen umfassenden Überblick über die Expression und Prognoserelevanz neuer, bislang wenig untersuchter Checkpointmarker (LAG3, VISTA, Tim-3, IDO) beim EAC. Die Ergebnisse liefern somit eine Grundlage für die Möglichkeit der Erweiterung der Immuntherapie beim EAC.