Etude de concordance intra- et inter-observateur de la mesure du volume tumoral pancréatique par échoendoscopie: application à un protocole de thérapie génique du cancer du pancréas (Etude THERKAPPA)

Introduction:

Nous avons mené un essai de phase 1 de thérapie génique appliquée au cancer du pancréas (Essai Thergap-1) par injection intra-tumorale directe sous échoendoscopie (EE) d'un produit de thérapie génique CYL-02 visant à induire une chimio sensibilisation par la gemcitabine administrée dans les suites de l'injection selon l'AMM (Mol. Therapy 2015;23:779 – 789). L'évaluation de l'effet anti-tumoral a été faite au cours de ce protocole au moyen de la TDM qui seule est reconnue pour apprécier les critères RECIST. Toutefois: a) l'évaluation TDM des adénocarcinomes pancréatiques peut être mise en défaut compte tenu du caractère infiltrant de certaines tumeurs; b) à l'heure du développement des traitements locaux dirigés sous EE cette dernière pourrait être intégrée dans les examens d'évaluation du volume tumoral lors des futurs essais pilotes de traitements innovants des tumeurs pancréatiques. Le but de l'étude THERKAPPA était d'évaluer la concordance intra- et inter-observateur de la mesure sous EE du volume des tumeurs primaires pancréatiques à partir de l'essai Thergap-1.

Patients et Méthodes:

Tous les patients inclus dans l'essai Thergap-1 avaient reçu deux injections intra-tumorales directes sous EE à un mois d'intervalle (J1 et J28) du produit de thérapie génique CYL-02 (en escalade de dose). Avant chaque injection, un enregistrement vidéo de la tumeur primaire avait été effectué. Ces enregistrements ont été sélectionnés pour l'étude THERKAPPA, 21 patients ont pu être analysés soit 38 vidéos (pour 4 patients un des deux enregistrements n'était pas disponible). Six investigateurs, 2 échoendoscopistes (HGE) séniors, 1 HGE junior, 2 radiologues (Rx) séniors et 1 Rx junior ont participé à l'étude au moyen: d'un tutoriel commun électronique, d'enregistrements «training» de vidéos d'EE pancréatiques normales et pathologiques, des vidéos anonymisées «protocoles» avec une randomisation spécifiquement effectuée pour chaque investigateur, avec un ordre de lecture imposé ne tenant pas compte de l'ordre d'inclusion des patients, de la dose injectée et du moment de l'enregistrement (1iere ou 2nde injection). Les investigateurs devaient: noter la qualité de chaque enregistrement (pauvre, moyenne, bonne), sélectionner 3 captures d'écran pour lesquelles la taille de la tumeur leur apparaissait maximale. Ce volume était alors mesuré sur la capture d'écran par une flèche (plus grand diamètre). La taille réelle de cette mesure était secondairement évaluée par le rapport taille de la tumeur mesurée (cm)/intervalle mesurée de l'abaque centimétrique verticale de la copie d'écran. Une analyse intra- et inter-observateur a été effectuée à partir du paramètre «plus grand diamètre tumoral» par étude de Concordance de Classe (ICC) ainsi que l'évaluation de l'effet anti-tumoral mesuré par chacun (mesure à V8/mesure à V1) (test de Wilcoxon apparié).

Résultats:

Tous les investigateurs ont pu analyser les 38 vidéos au moins une fois (analyse inter-observateur) ou deux fois (analyse intra-observateur avec relecture à 15 jours d'intervalle). La mesure du plus grand diamètre tumoral a pu être systématiquement effectuée (faisabilité 100%). La qualité des enregistrements a été jugée pauvre, moyenne et bonne dans respectivement 18%, 45% et 37% (moyenne des avis sur les 6 investigateurs). Les concordances intra- (1 HGE-EE junior et 1 Rx sénior) et inter-observateurs sont colligés dans le tableau 1: elles sont toutes bonnes ou excellentes.

Classe	ICC	interpretation
Inter-observ. HGE Vs Rx	0.73	Bonne
Inter-observ. juniors Vs séniors HGE	0.84	Excellente
Inter-observ. juniors Vs séniors Rx	0.65	Bonne
Intra-observ. 1ier vs. 2nd	0.76	Excellente

De plus la comparaison de la mesure avant et après traitement (V1 versus V8) par les investigateurs fait apparaître un effet anti-tumoral significatif (p = 0,0045) avec les mêmes résultats obtenus lors du protocole Thergap-1 (mesuré par l'investigateur principal et inclus dans le rapport final de l'essai de phase 1).

Conclusion:

Il s'agit de la première étude validant par analyse intra- et inter-observateur la mesure du volume tumoral du cancer du pancréas par EE (incluant gastroentérologues et radiologues) avec de surcroit confirmation de l'effet antitumoral. Ceci souligne la possibilité, l'intérêt et la validité de l'EE dans l'évaluation indépendante de la mesure du volume tumoral pancréatique au cours de futurs essais cliniques incluant les traitements locaux dirigés sous EE.