Sarkomerische Pathologie durch die homozygote Expression der Myofibrilläre Myopathie-assoziierten W2711X Filamin-C Mutante

Einleitung:

Mutationen des humanen FLNC-Gens verursachen Myopathien und Kardiomyopathien. Filamin-C lokalisiert an Z-Scheiben, Muskel-Sehnen-Übergängen und Glanzstreifen. Die häufigste Filamin-C Mutation W2710X führt zum Verlust der 16 carboxyterminalen Aminosäuren und Dimerisierungsfähigkeit. Sie ist mit dem Phänotyp einer Myofibrillären Myopathie assoziiert. Wir haben homozygote Mäuse mit dem Ortholog W2711X dieser humanen Mutation untersucht.

Methoden:

i) W2711X Filamin-C knock-in Mäuse; ii) myopathologische Analysen; iii) Immunfluoreszenzmikroskopie; iv) Immunoblotting; v) proteomische Analysen; vi) real-time PCR; vii) Elektronenmikroskopie.

Ergebnisse:

Muskelgewebe homozygoter W2711X Filaminopathie-Mäuse enthielt stark reduzierte Mengen von trunkiertem Filamin-C, zeigte jedoch nur milde myopathologische Veränderungen. Das mutierte Filamin-C war von seiner Z-Scheiben-Lokalisation zu Regionen der Muskelzellen mit hohen mechanischen Beanspruchungen umverteilt, insbesondere zu Muskel-Sehnen-Übergängen sowie Filamin-C- and Xin-positiven myofibrillären Läsionen zwischen einzelnen Z-Scheiben. Mit Untersuchungen der Ultrastruktur wurde nachgewiesen, dass diese Läsionen von filamentöser und strukurierter Art und keine amorphen Aggregate waren.

Diskussion:

Unsere Daten zeigen, dass die Filamin-C-Dimerisierung nicht für den Aufbau und die grundsätzliche Funktion der Myofibrillen notwendig ist, sondern eine Rolle im Mechanosensing zur Stabilisierung und Erhaltung von Z-Scheiben spielt.