Die heterozygote R155C VCP Mutation: Toxisch bei Menschen. Harmlos in der Maus.

Einleitung:

Heterozygote Punktmutationen des humanen VCP-Gens verursachen IBMPFD, ALS, PD, HSP und HMSN2. Die genaue molekulare Pathogenese ist unklar. Wir haben unser R155C VCP knock-in Mausmodell mit dem Ortholog der zweithäufigsten pathogenen humanen VCP-Mutation umfassend analysiert.

Methoden:

i) Generierung R155C VCP knock-in Mauslinie; ii) Analysen durch das German Mouse Clinic Consortium; iii) VCP mRNA- and Protein-Expressionsanalysen; iv) vergleichende myopathologische Analysen.

Ergebnisse:

Heterozygote R155C VCP knock-in Mäuse zeigten erniedrigte Plasmalaktat-, Serumalbumin- und Thrombozyten- sowie erhöhte Sauerstoffverbrauchs- und CD8+/Ly6C+ T-cell-Werte, jedoch keine IBMPFD oder ALS typischen Pathologien. Es konnten keine homozygoten Mäuse generiert werden. Die VCP-Proteinmengen in humanem IBMPFD und murinem R155C VCP knock-in Muskelgewebe waren identisch im Vergleich zu Normalkontrollen. In humanem Skelettmuskelgewebe stammten jedoch 70% der VCP mRNA vom mutierten Allel, während im Skelettmuskel- und Gehirngewebe der R155C VCP Mäuse nur 5% bzw. 7% mutierte mRNA vorlagen.

Diskussion:

Die im Menschen erhöhten und in der Maus erniedrigten Anteile an R155C VCP mRNA sind vermutlich durch unterschiedlich mutationsinduzierte Veränderungen ihrer biologischen Halbwertszeiten bedingt. Es ist zu vermuten, dass therapeutische Strategien zur Erniedrigung der Expression von mutiertem VCP unter einen kritischen Schwellenwert die VCP-Pathologie abschwächen dürften.