Ein systembiologischer Ansatz zur Identifikation neuer therapeutischer Optionen der Spinalen Muskelatrophie (SMA)

Fragestellung:

Die SMA ist eine monogenetische Erkrankung, die durch niedrige intrazelluläre Konzentrationen des Survival of Motoneuron (SMN) Proteins verursacht wird. Das einzige zugelassene Medikament basiert auf der Erhöhung von SMN. Da nicht alle PatientInnen auf die Therapie ansprechen, werden ergänzende therapeutische Optionen benötigt, welche unabhängig von der SMN-Proteinmenge funktionieren.

Methoden:

In Rückenmarks-Lysaten von SMA-Modellmäusen und Kontrollen haben wir mittels eines Antikörper-basierten Protein Arrays über 1300 Signalmoleküle sowie ihre phosphorylierten Varianten quantifiziert. Aufgrundlage dieser Daten haben wir eine systembiologische Netzwerkanalyse durchgeführt.

Ergebnisse:

SMA-Tiere zeigten gegenüber Kontrollen mehrere dysregulierte Signalmoleküle, welche in zwei Subnetzwerken lokalisieren. Zwischen diesen Clustern konnten Netzwerkknotenpunkte identifiziert werden. In einem Fall handelt es sich um eine wichtige Kinase neurotropher Signalwege. In einem C. elegans Modell der SMA konnten wir eine Rettung des SMA-ähnlichen Phänotyps zeigen, wenn dieses Signalmolekül wiederhergestellt wurde.

Schlussfolgerung:

Die vorliegenden Befunde zeigen, dass veränderte Signalwege in der SMA über einen nicht-reduktionistischen Ansatz mittels Systembiologie identifiziert werden können. Die Wiederherstellung eines zentralen Signalmoleküls stellt einen neuen therapeutischen Ansatz dar, welcher SMN-unabhängig ist und daher mit Nusinersen® kombiniert werden könnte.