TDP43-Varianten bei autosomal dominanter distaler Myopathie

Einleitung:

TDP43-Varianten verursachen eine familiäre Form der amyotrophen Lateralsklerose (ALS). Auch bei anderen erblichen und den häufigeren sporadischen ALS-Formen finden sich TDP43-Aggregate in Motoneuronen. Darüber hinaus sind TDP43-positive Ablagerungen im Skelettmuskel von Patienten mit Einschlusskörpermyositis nachweisbar. Wir haben überprüft, ob TDP43-Varianten hereditäre degenerative Myopathien auslösen.

Material/Methode:

DNA-Proben von Patienten wurden mit Exom- und Sangersequenzierung analysiert. Die Auswirkungen identifizierter TDP43-Varianten wurden in Zellkulturmodellen untersucht.

Ergebnisse:

Wir konnten in zwei Familien mit autosomal dominantem Erbgang und einem sporadischen Patienten TDP43-Varianten identifizieren. Diese betrafen hoch konservierte Aminosäurereste und waren in Datenbanken zu humanen Genomvariationen nicht nachweisbar. Bei allen Patienten lag eine degenerative distale Myopathie vor. Histologisch zeigten sich autophagische Vakuolen und zytoplasmatische Einschlüsse. In transfizierten Zellen ließen sich TDP43-positive Aggregate darstellen.

Diskussion:

Die Identifikation von TDP43-Varianten bei Patienten mit degenerativer Myopathie impliziert eine primäre Rolle von TDP43 in der Pathophysiologie der Skelettmuskulatur. Um die zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen, erfolgen derzeit funktionelle Untersuchungen in Zebrafischembryonen.