Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)-assoziierte Proteine ko-lokalisieren mit dem Aktin-bindenden Protein Profilin

Einleitung:

Zu beschriebenen ALS-assoziierten Proteinen zählen die Superoxiddismutase (SOD1), Fused in sarcoma (FUS) und TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43). Eine intronische Expansion von GGGGCC Wiederholungen im C9orf72 Gen bildet die häufigste genetische Ursache von Amyotropher Lateralsklerose (ALS). Aus dem Gentranskript werden fünf unterschiedliche dipeptide repeat proteins (DPRs) gebildet. Proteinaggregate bei der ALS sind wahrscheinlich toxisch, da sie andere Proteine sequestrieren und inaktivieren. In diesem Projekt wurde untersucht, ob das Aktin-regulierende Protein Profilin (PFN) mit ALS-assoziierten Proteinen ko-lokalisiert. Nach dieser Hypothese wird PFN durch ALS-assoziierte Aggregate sequestriert, was durch zellulären Stress verstärkt wird.

Methoden:

Die Ko-Lokalisation von PFN1/2 mit Wildtyp und mutiertem SOD1, FUS und TDP-43, sowie DPRs wurde in nicht und gestressten Motoneuron (MN)-ähnlichen NSC34-Zellen mittels Immunzytochemie analysiert.

Ergebnisse:

Einige der untersuchten Proteine ko-lokalisieren mit PFN2. Außerdem ko-lokalisieren in NSC34-Zellen polyGR-Aggregate mit PFN und Stressgranula, die unter Stress gebildet werden.

Diskussion:

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Sequestrierung von ALS-assoziierten Proteinen zur funktionellen Deaktivierung von PFN führt. Daraus kann eine gestörten Aktindynamik und MN-Degeneration resultieren. Außerdem weisen die Daten auf eine funktionelle Verbindung zwischen der Stressantwort und der ALS-Pathogenese hin.