Evaluierung der Kombination von Phosphdiesterase-Hemmern und Endothelinrezeptor-Antagonisten zur Behandlung der pulmonalarterielen Hypertonie in humanen ex-vivio Pulmonalgefäßen

Hintergrund:

In der durch Vasokonstriktion im Lungenkreislauf bedingten pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) finden unter anderem Phosphodiesterase (PDE)-5-Inhibitoren und Endothelin-Rezeptor (ETR) Antagonisten therapeutische Anwendung. Eine Kombination der beiden Medikamentenklassen soll durch das Ansprechen von unterschiedlichen Signalwegen zu einer Optimierung der bisherigen Therapiekonzepte führen.

Material und Methode:

Humane Pulmonalarterien (PA) wurden bei einer Lungentransplantation (LTX) entnommen und in einem etablierten Organbadmodell auf ihre Gefäßspannung untersucht. Mittels isometrischer Messung wurde die Kontraktionskraft und Relaxation der Gefäße unter Einfluss einzelner Medikamente in bestimmten Konzentrationen und in Kombination aufgezeichnet. Nach Präinkubation mit Macitentan oder Bosentan bzw Vardenafil wurden die Gefäße mit Endothelin (ET-1) und Noradrenalin (NE) kontrahiert, um die Wirkung der ETR-Antagonisten bzw der PDE5-Inhibitoren auf die Gefäßspannung zu untersuchen.

Ergebnis:

In den Konzentrationen 1E-7,5 M und 1E-8 M hatte Macitentan einen hemmenden Einfluss auf die ET1-induzierte Kontraktion, ebenso 1E-7 M Bosentan. 1E-6 M Vardenafil hemmte die NE vermittelte Kontraktion signifikant.

Die Kombination 1E-8 M Macitentan und 1E-6 M Vardenafil unterscheidet sich nur bei den NE Konzentrationen 3E-6 M und 1E-5 M von der Kontrolle ohne Medikamenten-Gabe. Es ist kein Unterschied zwischen der Kurve der Kombinations-Gabe im Vergleich zu alleiniger MedikamentenGabe zu finden.

Die Kombination 1E-7,5 M Macitentan und 1E-6 M Vardenafil unterscheidet sich signifikant von der Kontrollkurve und der Kurve in Anwesenheit von Vardenafil im Bereich 3E-9 M ET-1 bis 1E-7 M NE. Die Kombinations Kurve liegt teilweise über der, der alleinigen 1E-7,5 M Macitentan-Gabe, jedoch nicht signifikant.

Bei 1E-7 M Bosentan-Gabe ist bei ET-1-Gabe kein Unterschied zur Kombination mit 1E-6 M Vardenafil festzustellen, bei NE-Gabe sind die Unterschiede nicht signifikant.

Schlussfolgerung:

Es konnte kein signifikanter Vorteil der Kombination Vardenafil mit Macitentan oder Bosentan gegenüber der Wirkung der Einzelsubstanzen in PA von LTX-Patienten nachgewiesen werden.