Z Gastroenterol 2019; 57(09): e187-e188
DOI: 10.1055/s-0039-1695108
Ösophagus und Magen
Erkrankungen des Ösophagus: Donnerstag, 03. Oktober 2019, 12:45 – 13:57, Studio Terrasse 2.1 B
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Aufklärung biologischer Pathomechanismen am Chromosom 5p15 beim Barrett-Ösophagus und ösophagealem Adenokarzinom

J Schröder
1   Universitätsklinikum Bonn, Institut für Humangenetik, Bonn, Deutschland
,
R Hollstein
1   Universitätsklinikum Bonn, Institut für Humangenetik, Bonn, Deutschland
,
V Schüller
2   Universitätsklinikum Bonn, Institut für Medizinische Biometrie, Informatik und Epidemiologie, Bonn, Deutschland
,
KU Ludwig
1   Universitätsklinikum Bonn, Institut für Humangenetik, Bonn, Deutschland
,
J Schumacher
3   Universitätsklinikum Marburg, Zentrum für Humangenetik, Marburg, Deutschland
,
I Gockel
4   Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Leipzig, Deutschland
,
R Thieme
4   Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Leipzig, Deutschland
,
AC Böhmer
1   Universitätsklinikum Bonn, Institut für Humangenetik, Bonn, Deutschland
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Publication History

Publication Date:
13 August 2019 (online)

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    Beim Barrett-Ösophagus (BÖ) und ösophagealen Adenokarziom (ÖA) handelt es sich um multifaktorielle Erkrankungen mit sowohl genetischen als auch Umwelt-Risikofaktoren. Beide Krankheiten weisen steigende Prävalenzraten in der westlichen Bevölkerung auf. In einer Metaanalyse von vier genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) konnte 14 genetische Risikoloci identifiziert werden. Das Gen SLC9A3 am Risikolocus 5p15 wurde in einer integrativen Analyse der GWAS-Daten mit eQTL-Daten (expression quantitative trait loci) aus Ösophagusgewebe als Kandidatengen identifiziert. Die am stärksten assoziierte Variante (rs147462972) stellt einen eQTL für SLC9A3 dar, wobei das Risikoallel zu einer erhöhten Genexpression führt. SLC9A3 kodiert für den intestinalen Na-H-Austauscher NHE3, dessen erhöhte Expression bereits mit der gastroösophagealen Refluxerkrankung assoziiert ist.

    Die Studie hat zum Ziel, den beobachteten eQTL-Zusammenhang auf molekularer Ebene zu verstehen und somit den Pathomechanismus an 5p15 aufzuklären.

    Mittels biostatistischer Verfahren wurde das Assoziationssignal zunächst aufgearbeitet. Die funktionellen Analysen wurden an verschiedenen Zelllinien durchgeführt, welche die Sequenz von BÖ bis hin zu ÖA darstellen. Es werden Dual-Luciferase-Reporter-Assays durchgeführt, um die Aktivität der putativen regulatorischen Elemente zu testen. Außerdem werden mittels Circular Chromosome Conformation Capture (4C) Technologie die physischen Interaktionen zwischen den verschiedenen regulatorischen Elementen an 5p15 sowie dem Promoter von SLC9A3 untersucht.

    Die biostatische Aufarbeitung konnte die Kohärenz des Assoziationssignals bestätigen. Durch den Abgleich mit zusätzlichen funktionellen Daten konnte ein weiteres regulatorisches Element identifiziert werden. Die funktionellen Analysen sind derzeit in Arbeit, die Vorarbeiten (u.a. die Herstellung der Luciferase-Konstrukte sowie das Primer Design und die Fixierung der Zellen für die 4C-Sequenzierung) sind bereits abgeschlossen. Die Ergebnisse werden auf der Konferenz präsentiert.

    Die funktionellen Analysen werden zu einem besseren Verständnis der Pathomechanismen an 5p15, welche zu der Entwicklung von BÖ/ÖA beitragen, führen.


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