PIK3CA und KRAS Amplifikationen im Adenokarzinom des Ösophagus und ihr Einfluss auf der inflammatorische Tumor Mikromilieu und die Prognose

Einleitung:

Es konnte gezeigt werden dass genomische Copy Number Variationen (CNV) als wesentlicher onkogener Unterschied zwischen invasiven Ösophaugskarzinomen und Barret Metaplasie Vorläuferläsionen nachzuweisen sind. Copy number gains (CNG) von PIK3CA und KRAS induzieren eine Aktivierung des Akt-mTOR Pathway. Im Kolonkarzinom konnte eine Aktivierung dieses Pathways eine Ko-Aktivierung des nf-kappa B Pathways nachgewiesen werden welche einen direkten Einfluss auf das inflammatorische Mikromilieu des Tumors und damit einhergehend eine direkte Prognoserelevanz hat. Bislang wurden diese Zusammenhänge im Ösophaguskarzinom nicht untersucht.

Methoden:

In einer großen Kohorte mit 685 Adenokarzinomen des Ösophagus wurden CNG von PIK3CA und KRAS mittel in-situ Fluoreszenzhybridisierung (FISH) untersucht und mittels immunhistochemischer Färbungen von PIK3CA und KRAS korreliert.

Ergebnisse:

KRAS Amplifikationen konnten in 94 Patienten (17,1%), PIK3CA Amplifikationen in 23 Patienten (5,0%) gefunden werden. Das Amplifikationsprofil war unabhängig von einer etwaigen neoadjuvanten Therapie. In nodal positiven Patienten (N+) zeigte sich eine statistische Korrelation mit KRAS Amplifikationen (P = 0,004), darüber hinaus fanden sich Korrelationen zwischen KRAS Amplifikationen und TP53 Mutationen (P = 0,016) und Her2/neu Amplifikationen (P = 0,027). Karzinome mit einer ausgeprägten inflammatorischen T-Zell Infiltration zeigte sich eine höhere Rate an PIK3CA Amplifikationen als in schwach immunogenen Tumoren (P = 0,003).

Schlussfolgerung:

In unserer Studie konnten wir den PIK3CA amplifizierten Genotyp mit einem T-Zell reichen immunogenen Phänotyp beim Adenokarzinom des Ösophagus in Zusammenhang bringen. Da es, im Gegensatz zum kolorektalen Karzinom, keine mikrosatelliten instabilen Tumoren im Ösophagus gibt, könnte eine Analyse auf PIK3CA Amplifikationen dennoch hilfreich sein um Patienten für eine potentielle Checkpointblockade zu identifizieren. KRAS amplifizierte Patienten könnten darüber hinaus möglicherweise von einer dualen Inhibition von MEK und SHP2 profitieren, beides gilt es im Rahmen prospektiver Studien zukünftig zu analysieren.