Z Gastroenterol 2019; 57(09): e202
DOI: 10.1055/s-0039-1695148
Dünndarm, Dickdarm, Proktologie
CED: Grundlagenforschung: Donnerstag, 03. Oktober 2019, 09:35 – 10:55, Studio Terrasse 2.2 B
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Intestinal exprimiertes Desmocollin-2 reguliert die intestinal-mukosale Wundheilung durch Modifikation der Zell-Zellmatrix-Adhäsion

S Flemming
1   Universitätsklinik Würzburg, Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Würzburg, Deutschland
,
AC Luissint
2   University of Michigan, Ann Arbor, Vereinigte Staaten von Amerika
,
D Kusters
2   University of Michigan, Ann Arbor, Vereinigte Staaten von Amerika
,
V Garcia-Hernandez
2   University of Michigan, Ann Arbor, Vereinigte Staaten von Amerika
,
S Fan
2   University of Michigan, Ann Arbor, Vereinigte Staaten von Amerika
,
A Raya-Sandino
2   University of Michigan, Ann Arbor, Vereinigte Staaten von Amerika
,
M Quiros
2   University of Michigan, Ann Arbor, Vereinigte Staaten von Amerika
,
CA Parkos
2   University of Michigan, Ann Arbor, Vereinigte Staaten von Amerika
,
A Nusrat
2   University of Michigan, Ann Arbor, Vereinigte Staaten von Amerika
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Publication History

Publication Date:
13 August 2019 (online)

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    Einleitung:

    Eine regelhafte intestinale Wundheilung ist essentiell zur Aufrechterhaltung der intestinalen Homöostase. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind gekennzeichnet durch eine gestörte epitheliale Regenerationsfähigkeit, was in einer chronischen Inflammation resultiert. Der komplexe Prozess der Wundheilung besteht aus der Zellproliferation sowie Zellmigration, hier insbesondere die gerichtete Migration als Zellverband. Im Rahmen der Wundheilung kommt es zu Veränderungen der interzellulären Junktionsproteine, die normalerweise verantwortlich sind für die Aufrechterhaltung der Epithelbarriere. Zu diesen Junktionsproteinen gehören auch die basal gelegenen Desmosomen. Erste in vitro Studien zeigten, dass Desmosomen wohl einen wichtigen Einfluss in der Pathophysiologie der intestinalen Inflammation spielen.

    Ziele:

    Studienziel war es die Rolle des intestinal exprimierten desmosomalen Cadherins Desmocollin-2 (Dsc2) in der Regulation der intestinal-epithelialen Wundheilung zu evaluieren.

    Methodik:

    Nach de-novo Generierung von Mäusen mit einem induzierbaren intestinal spezifischen (VillinCre-ERT2) Knockout für Dsc2, evaluierten wir die intestinale Wundheilung in vivo mittels Dextran Sodium Sulfat (DSS) induzierter akuter Colitis mit anschließender „Recovery“ Phase und in einem zweiten Ansatz mittels Biopsie-induzierter Wunden im Rahmen einer Koloskopie. Neben den in vivo Versuchen führten wir in vitro Versuche in intestinalen Zellmonolayern durch um die zugrunde liegenden Signalwege zu evaluieren.

    Ergebnis:

    Der akute Verlust von Dsc2 in intestinalen Epithelzellen führte zu einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber der DSS-induzierten Colitis mit einer signifikanten intestinalen Wundheilungsstörung. Die verminderte epitheliale Regeneration zeigte sich auch bei mechanisch induzierten Wunden im Biopsie-Modell. In vitro konnten wir zeigen, dass der desmosomale Verlust zu einer Beeinträchtigung der Zelladhäsion und Migration führt, bedingt durch eine Herunterregulation von Integrinen. Die Zellproliferation war nicht beeinträchtigt.

    Schlussfolgerung:

    Unsere Studie zeigt erstmalig in vitro als auch in vivo, dass Dsc2 kritisch in der Regulation der intestinalen Wundheilung involviert ist durch Veränderung der Zell-Zellmatrix-Interaktion.


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