Z Gastroenterol 2019; 57(09): e202
DOI: 10.1055/s-0039-1695149
Dünndarm, Dickdarm, Proktologie
CED: Grundlagenforschung: Donnerstag, 03. Oktober 2019, 09:35 – 10:55, Studio Terrasse 2.2 B
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Tofacitinib reprogrammiert aktivierte Monozyten von CED Patienten und gesunden Kontrollen zu einem regulatorischen Phänotypen

F Cordes
1   Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik B für Gastroenterologie und Hepatologie, Münster, Deutschland
,
E Lenker
2   Universitätsklinikum Münster, Pädiatrische Rheumatologie and Immunologie, Münster, Deutschland
,
T Weinhage
2   Universitätsklinikum Münster, Pädiatrische Rheumatologie and Immunologie, Münster, Deutschland
,
D Bettenworth
1   Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik B für Gastroenterologie und Hepatologie, Münster, Deutschland
,
C Kessel
2   Universitätsklinikum Münster, Pädiatrische Rheumatologie and Immunologie, Münster, Deutschland
,
H Schmidt
1   Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik B für Gastroenterologie und Hepatologie, Münster, Deutschland
,
D Föll
2   Universitätsklinikum Münster, Pädiatrische Rheumatologie and Immunologie, Münster, Deutschland
,
G Varga
2   Universitätsklinikum Münster, Pädiatrische Rheumatologie and Immunologie, Münster, Deutschland
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Publication History

Publication Date:
13 August 2019 (online)

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    Einleitung:

    Monozyten sind ein essentieller Bestandteil des angeborenen Immunsystems und sind an vielen pro-und antiinflammatorischen Immunprozessen beteiligt, teilweise durch Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges. Obwohl die Inhibierung des JAK/STAT-Signalweges mittels Tofacitinib einen neuen, vielversprechenden Therapieansatz bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) darstellt, ist bislang nur wenig über den Effekt dieser JAK/STAT-Inhibierung auf Monozyten von CED Patienten bekannt. Ziel dieser Studie war daher die Analyse der JAK/STAT-Inhibierung mittels Tofacitinib in Monozyten von CED Patienten mit aktiver Erkrankung.

    Methodik:

    In primären Monozyten von aktiven CED Patienten (Morbus Crohn (MC), n = 18; Colitis ulcerosa (CU), n = 16) wurde die JAK/STAT-Phosphorylierung, Zytokinproduktion und der Phänotyp nach GM-CSF/IFNγ-Aktivierung und Tofacitinib Vorbehandlung analysiert. Weiterhin wurde das dosisabhängige Potential der Induktion von Foxp3+-regulatorischen T-Zellen (Tregs) in Ko-Kulturen von gesunden Kontrollen untersucht.

    Ergebnis:

    GM-CSF/IFNγ aktivierte Monozyten sowohl aus CED Patienten als auch aus gesunden Kontrollen wiesen deutliche proinflammatorische Charakteristika mit signifikantem Anstieg der TNFα/IL-6 Sekretion sowie inhibierter IL-10 Sekretion auf. Tofacitinib modulierte dosisabhängig aktivierte Monozyten zu einem regulatorischen Phänotypen mit inhibierter TNFα/IL-6 Sekretion und erhöhter Treg Induktion. In Monozyten von CED Patienten waren höhere Tofacitinib Dosierungen als in gesunden Kontrollen zur Blockade proinflammatorischer Zytokine notwendig. Darüberhinaus konnte Tofacitinib eine effektivere regulatorische Antwort in Monocyten von CU Patienten induzieren, die mit einer stärkeren Inhibierung proinflammatorischer Zytokine und einer erhöhten Sekretion von IL-10 im Vergleich zu MC Monozyten assoziiert war.

    Schlussfolgerung:

    Unsere Studie weißt darauf hin, dass der JAK/STAT-Inhibitor Tofacitinib dosisabhängig aktivierte Monozyten in einem proinflammatorischen Milieu zu einem regulatorischen Zelltypen reprogrammieren kann. Dieser Effekt beruht möglicherweise auf einer balancierten dosisabhängigen JAK/STAT-Blockade, die zu einer Inhibition proinflammatorischer Immunantworten bei intakten regulatorischen Signalwegen führt.


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