Die intrazelluläre Kinase MK2 reguliert die Eisenhomöostase sowie die Expression von Hepcidin als Antwort auf bakterielles Endotoxin

Einleitung:

In ihrer Rolle als Immunorgan spielt die Leber eine wichtige Rolle für die Akutphase-Antwort, in deren Verlauf in den Hepatozyten Akutphase-Proteine synthetisiert werden. Diese Synthese wird induziert z.B. durch das bakterielle Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS) und vermittelt über die Expression inflammatorischer Zytokine, wie IL-6 und IL-1beta. In diesem Zusammenhang ist die MAPKAP-Kinase (MK)2 ein wichtiger intrazellulärer Mediator der Zytokin-Expression. Welchen Einfluss diese Kinase auf die Expression von Akutphase-Proteinen ausübt, ist allerdings bisher noch unbekannt. Ein Verständnis der hierbei beteiligten molekularen Mechanismen ist wichtig für die Entwicklung von Therapien zur Auflösung des Entzündungsgeschehens sowie zur Leberregeneration nach Schädigung durch Pathogene.

Ziele:

In dieser Studie sollen zum einen MK2-abhängige Akutphase-Proteine identifiziert werden. Zum anderen soll der physiologische Einfluss einer MK2-Deletion auf den Organismus untersucht werden.

Methodik:

Im Rahmen der Untersuchungen wurden MK2-defiziente Mäuse verwendet. Im in vivo Teil der Studie wurde den Tieren LPS injiziert und anschließend Serum sowie Lebergewebe entnommen. Im in vitro Teil wurden Hepatozyten aus den Tieren präpariert und mit IL-6 und IL-1 beta behandelt. Die Analytik erfolgte auf Ebene der Proteinsynthese und Transkriptexpression.

Ergebnis:

Unsere Befunde belegen, dass in LPS-behandelten MK2-defizienten Mäusen die Expression einer Vielzahl der am Entzündungsprozess beteiligten Zytokine wie IFN-beta, IL-6, IL-10, LIF und TNF-alpha unterbrochen ist, während unter den Akutphase-Proteinen nur die Synthese von Alpha-2-Makroglobulin einbricht. Darüber hinaus zeigen diese Tiere Symptome von Eisenmangel sowie eine verstärkte Induktion von Hepcidin. Unsere Daten aus Untersuchungen an isolierten Hepatozyten weisen zudem daraufhin, dass die erhöhte Hepcidin-Expression bei MK2-Defizienz hauptsächlich über IL-6 und IL-1beta vermittelt wird.

Schlussfolgerung:

In der Folge eines LPS-induzierten Entzündungsgeschehens steuert die MK2 die Expression vieler Zytokine und reguliert die Synthese der Akutphase-Proteine Alpha-2-Makroglobulin und Hepcidin. Die Eisenmangel-Symptomatik in MK2-defizienten Tieren ist möglicherweise durch die erhöhte Hepcidin-Expression verursacht.