Off-Label use von Lenvatinib bei Patienten mit intrahepatische Cholangiokarzinom (iCCA) und Fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2)-Fusionsgenen: Fallbeispiele und in-vitro Charakterisierung des unbekannten FGFR2-AHCYL2 Fusionsgens

Einleitung:

Nach Progress auf ein Gemcitabin-basiertes Regime steht aktuell für Patienten mit Cholangiokarzinom (CCA) keine etablierte Standarttherapie zu Verfügung. Ein neues vielversprechendes Ziel für Patienten mit iCCA stellen FGFR2-Fusionsgene dar. Allerdings stehen aktuell keine FGFR2-Inhibitoren zu Verfügung. Lenvatinib, ein Multikinase-Inhibitor mit FGFR2 Aktivität, könnte daher eine neue zielgerichtete Therapie darstellen. Mit dieser Rationale wurde ein Patient mit iCCA und dem bisher unbekannten FGFR2-AHCYL2 – und ein Patient mit FGFR2-SH3GLB1 Fusionsgen Off-Label nach Progress auf Standarttherapien mit Lenvatinib behandelt.

Ziele:

1. Darstellung der klinischen Verläufe unter Lenvatinib

2. In-vitro Charakterisierung des FGFR2-AHCYL2 Fusionsgens in einem bed-to-benchside approach

Methoden:

NIH/3T3Zellen wurden stabil mit einem FGFR2-AHCYL2-pcDNA3,1(+)-P2A-eGFP Plasmid transfiziert. Zur funktionellen Charakterisierung wurden Colony-formation- und Sulforhodamine B (SRB)- Assays nach Behandlung mit Lenvatinib und BGJ-398 durchgeführt.

Ergebnisse:

Die Therapie mit Lenvatinib (20 mg) führte bei multiple metastasierten iCCA und FGFR2-AHCYL2 Fusion zu einer partiellen Response für 9 Monate. Auch bei dem Patient mit FGFR2-SH3GLB1 Fusion zeigte sich unter Lenvatinib (24 mg) ein deutlicher Abfall des Tumormarkers CA19 – 9 und 6 Monate nach Therapiebeginn in der aktuellen Bildgebung ein stabiler Befund. Die stabile Expression von FGFR2-AHCYL2 konnte mittels Western Blot in der neuen Zelllinie bestätigt werden. Die Expression von FGFR2-AHCYL2 führt im Vergleich zur Kontroll-Zelllinie zu einer vermehrten Colony-formation (p < 0,0001) und Proliferation im SRB-Assay (p < 0,0001). Im Vergleich zur Kontrolle konnte die Proliferation durch die Behandlung mit Lenvatinib und BGJ-398 in der FGFR2-AHCYL2-exprimierenden Zelllinie signifikant reduziert werden. Auch die vermehrte Colony-formation konnte durch Lenvatinib und BGJ-398 komplett gehemmt werden.

Schlussfolgerungen:

1. Lenvatinib könnte eine neue Option für Patienten mit iCCA und FGFR2-Fusionsgenen darstellen

2. In einem bed-to-benchside approach konnte gezeigt werden, dass die bisher unbekannte FGFR2-AHCYL2 Fusion in-vitro zu einer malignen Transformation führt, welche erfolgreich durch Lenvatinib gehemmt werden kann