Z Gastroenterol 2019; 57(09): e259-e260
DOI: 10.1055/s-0039-1695301
Leber und Galle
HCC und Leberfiliae: Grundlagenforschung: Freitag, 04. Oktober 2019, 08:15 – 09:35, Studio Terrasse 2.2 B
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Integrierte populations-pharmakokinetische (PopPK) Analyse von Cabozantinib (C) bei Patienten (Pts) mit verschiedenen Krebsarten einschließlich fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC)

M Bitzer
1   Universitätsklinikum Tübingen, Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie, Tübingen, Deutschland
,
L Nguyen
2   Exelixis, Inc., San Francisco, CA, Vereinigte Staaten von Amerika
,
S Chapel
3   Ann Arbor Pharmacometrics Group, Ann Arbor, MI, Vereinigte Staaten von Amerika
,
T Meyer
4   University College London, London, Vereinigtes Königreich
,
AL Cheng
5   National Taiwan University Hospital and National Taiwan University Cancer Center, Taipei, Taiwan, Republik China
,
AB El-Khoueiry
6   Norris Comprehensive Cancer Center, USC Keck School of Medicine, Los Angeles, CA, Vereinigte Staaten von Amerika
,
RK Kelley
7   Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center University of California, San Francisco, Vereinigte Staaten von Amerika
,
GK Abou-Alfa
8   Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, Vereinigte Staaten von Amerika
› Author Affiliations
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Publication History

Publication Date:
13 August 2019 (online)

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    Einleitung:

    In der Phase 3 CELESTIAL-Studie verbesserte C signifikant sowohl das Gesamtüberleben als auch progressionsfreie Überleben im Vgl. zu Placebo bei Pts mit vorbehandeltem fortgeschrittenem HCC. Phramakokinetische Einzeldosisstudien zeigen eine erhöhte Exposition von C bei Pts mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung im Vgl. zu gesunden Probanden (Nguyen, J Clin Pharmacol. 2016). Mittels integrierter PopPK-Analyse erfolgt eine Charakterisierung der CAbozantinibkonzentrationen von Pts mit verschiedenen Krebsarten (Nierenzellkarzinom, kastrationsresistenten Prostatakrebs und medullären Schilddrüsenkrebs (MTC)) einschließlich HCC.

    Methodik:

    Das vorliegende PopPK-Modell basiert auf einer nichtlinearen Mixed-Effect-Modellierungsmethode (NONMEM v7,3) und umfasst Daten aus 10 klinischen Studien mit 9510 ermittelten C-Konzentrationen von 2023 Probanden sowie Daten von 489 HCC-Pts mit Child-Pugh-A-Score. Untersuchte Kovariablen sind Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht, Krebsart und Leberfunktionsstörung (NCI-ODWG).

    Ergebnis:

    Erhobene C-Konzentrationsdaten wurden mittels 2-Kompartiment-Modell erster Ordnung und dualer Absorbtionskinetik erster und nullter Ordnung beschrieben. Wie beim Vorgängermodell wies die MTC-Population als einziger Krebstyp einen nenneswerten Unterschied in der PK auf, mit Clearanceanstieg (CL/F) um ˜ 90% im Vgl. zu HV und Pts mit anderen Krebstypen, einschließlich HCC. Bei einem Patienten wurde die CL/F auf 2,48 l/h und das Gesamtvolumen des zentralen Kompartiments (Vc/F) auf 212 L geschätzt. Die interindividuelle Variabilität betrug 46% für CL/F und 67% für Vc/F. Andere demographische Kovariablen scheinen einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die C CL/F zu haben. Leberfunktionsstörungen nach NCI-ODWG-Kriterien definiert, hatten keinen Effekt auf die C CL/F.

    Schlussfolgerung:

    Patienten mit fortgeschrittenem HCC weisen ein vergleichbares PK-Profil auf, wie Patienten mit anderen untersuchten Krebsarten unter Berücksichtigung einer äqivalenten Tagesdosis an Cabozantinib.


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