Fettlebererkrankung: protektive Rolle von Bone Morphogenetic Protein (BMP)-9?

Hintergrund:

Genau wie Adipositas, ist die Prävalenz der Leberverfettung steigend und gewinnt immer mehr an Bedeutung. In den USA haben schätzungsweise 30 – 40% eine Fettleber. 30% entwickeln eine Fettleberentzündung, welche zu 3% letztlich in einer Leberzirrhose endet. Ziel dieser Arbeit war es daher, Signalmoleküle zu identifizieren, welche die Entstehung der Fettleberentzündung begünstigen bzw. verhindern. BMP-9, FGF19, FGF21 und ß-klotho sowie die Wechselwirkungen von Darm und Leber standen dabei im Vordergrund.

Methodik:

Verschiedene humane Leberzellen sowie Organoide aus gesundem Darmgewebe von Patienten, wurden mit ausgewählten Fettmedien und BMP-9 stimuliert. BMP-9 Knock-out Mäuse wurden auf Zeichen für Fettleibigkeit und Leberverfettung hin untersucht. Expressionen verschiedener Zielgene wurden mittels PCR analysiert.

Ergebnisse:

BMP-9 KO Mäuse zeigten verstärkte viszerale Fettablagerungen, aber keine Fettleber. Das Leber-zu-Körpergewichtverhältnis war signifikant verändert und einige Serumparameter (Cholinesterase, AP, Glucose) waren erhöht. Bestimmte Fettmedien führten zu einem Anstieg der Signalmoleküle FGF19 und FGF21 in Hepatozyten. BMP-9 verstärkte den FGF19 Signalweg sowohl direkt durch Induktion der Expression von FGF19, als auch indirekt über Induktion dessen Co-Rezeptors ß-klotho. In den Darmorganoiden zeigte sich ebenfalls ein deutlicher Anstieg von FGF19 durch BMP-9.

Schlussfolgerung:

FGF19 und FGF21 sind metabolisch- regulative Signalmoleküle, welche die Auswirkungen des metabolischen Syndroms abschwächen. Sie werden deshalb zurzeit in Phase 2 Studien getestet. Unsere Daten zeigen, dass Fettsäuren die Expression von FGF19 und FGF21 steigern. Wir vermuten daher einen kompensatorischen feedback-Mechanismus, um die Schäden der fettreichen Ernährung abzuschwächen. Die BMP-9 vermittelte Induktion von ß-klotho in der Leber und FGF19 im Darm sowie der Phänotyp der BMP-9 KO-Maus, lassen auf einen protektiven Effekt von BMP-9 schließen. Weitere Studien sind notwendig, um diesen potenziellen Angriffspunkt in der Pathophysiologie der Fettleber weiter zu erforschen.