CD1 d als Regulator des Lipidmetabolismus in der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung

Einleitung:

CD1 d ist ein atypisches MHC I-Molekül, das Lipide an Natürliche Killer T (NKT)-Zellen, eine Gruppe lipidreaktiver T-Lymphozyten, präsentiert. CD1 d^-/-Mäuse zeigen unter fettreicher Ernährung eine verstärkte hepatische Steatose und Insulinresistenz. Da CD1 d^-/-Mäuse aufgrund von Defekten in der Positivselektion keine NKT-Zellen aufweisen, wurden diese Daten bislang als protektive Effekte von NKT-Zellen in der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) gedeutet.

Ziele:

Wir untersuchten, ob CD1 d jenseits seiner Rolle als lipidantigenpräsentierendes Molekül direkte, NKT-Zell-unabhängie Effekte auf den Lipidmetabolismus und die Entwicklung einer NAFLD hat.

Methodik:

Wir untersuchten, ob die Deletion von CD1 d auch in Rag1^-/-Tieren, die keine T-Zellen und somit auch keine NKT-Zellen aufweisen, die Entwicklung einer NAFLD im Kontext einer fettreichen Diät (HFD) beeinflusst. Lipidanalysen von Lebergewebe und Plasma erfolgten mittels shot gun lipidomics. Darüber hinaus wurden Leberschädigung (ALT, Histologie), Inflammation (Zytokin-qPCRs), Verteilung von Lipidtropfen (Oil Red) und der Glukosemetabolismus analysiert.

Ergebnis:

CD1 d^-/-;Rag1^-/-Mäuse zeigten im Vergleich zu CD1 d-WT-Littermates im Kontext einer HFD eine selektive Reduktion hepatischer Triglyceride und Cholesterolester bei unveränderter Abundanz von Phospholipiden, Ceramiden und Sphingomyelin. Das war verbunden mit einer reduzierten Insulinresistenz und verminderten hepatischen Entzündung und Leberschädigung. Die selektive Beeinflussung von Triglyceriden und Cholesterolestern deutet auf CD1 d-abhängige Effekte in der hepatischen VLDL-Sekretion hin. Der limitierende Schritt für die VLDL-Sekretion ist der durch das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) vermittelte Transfer von Lipiden auf Apolipoprotein B. Da MTP ebenfalls Lipide auf CD1 d transferiert, untersuchen wir derzeit, ob CD1 d-abhängige Effekte auf den hepatischen Lipidmetabolismus auf einer Kompetition zwischen CD1 d und Apolipoprotein B beruhen.

Schlussfolgerung:

Diese Daten belegen erstmals, dass CD1 d nicht nur ein lipidantigen-präsentierendes Molekül ist, sondern in direkter, NKT-Zell-unabhängiger Weise den hepatischen Lipidmetabolismus und die Entwicklung einer NAFLD reguliert.