Cis-E:N-Cadherin-Heterodimere als Charakteristikum von Tumoren des hepatopankreatobiliären Systems

Einleitung:

Zell-Zell-Kontakte sind essentiell für Embryogenese und Organogenese multizellulärer Organismen, für Strukturerhalt und organspezifische Funktionen. In der Tumorigenese spielen sie eine große Rolle bei Invasion und Metastasierung, aber oft auch bei der Zelldifferenzierung. Es existieren zahlreiche Studien, in denen entsprechend einer epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) eine Deregulation von E-Cadherin und Hochregulation von N-Cadherin in verschiedenen malignen Tumoren beschrieben und mit schlechter Prognose korreliert wurde. Wir konnten aber auch zeigen, dass N-Cadherin zusammen mit E-Cadherin ein Charakteristikum von z.B. Hepatozyten darstellt und diese in den hepatozytären "Adherens Junctions" in cis-E:N-Cadherin-Heterodimeren vorliegen.

Methodik:

E- und N-Cadherin wurden in Tumoren mit den entsprechenden Normalgeweben vergleichend proteinbiochemisch sowie in Tissue-Microarrays immunhistochemisch analysiert (hepatozelluläre Karzinome (HCC, 570), periphere und perihiläre intrahepatische Cholangiokarzinome (ICC, 250; PHCC 190), extrahepatische Gallengangskarzinome (ECC, 100), Adenokarzinome der Gallenblase (GBCA, 100), duktale Adenokarzinome des Pankreas (PDAC, 40), Colonkarzinome, primär und als Lebermetastasen (600), klarzellige Nierenzellkarzinome (ccRCC, 300) sowie Ovarialkarzinome (120) u.a.).

Ergebnisse:

In Normalgeweben kommt E-Cadherin in verschiedenen Spezies wie Mensch, Ratte, Maus, Rind und Schwein zusammen mit N-Cadherin in Hepatozyten und intrahepatischen Gallengängen vor, wohingegen in extrahepatischen Gallengängen, dem Gallenblasenepithel und den Ausführungsgängen des Pankreas immer weniger N-Cadherin synthetisiert wird, in Azinuszellen des Pankreas, in Magenfoveolen und Dünn- und Dickdarmepithel wurde kein N-Cadherin nachgewiesen. In abgeleiteten hepatopankreatobiliären Tumoren wie dem HCC und CC kommt E- und N-Cadherin jedoch weiterhin in cis-E:N-Cadherin-Heterodimeren vor, wobei auch immunfluoreszenzmikroskopisch in situ wie in entsprechenden Zellkulturen (z.B. HepG2, HuH7, PLC und Hep3B) an manchen Membranseiten auch nur E-Cadherin oder nur N-Cadherin vorkommt. E- und N-Cadherin kommen auch in vielen PDAC vor, wohingegen in anderen Karzinomen E-Cadherin dominiert und nur geringe Mengen oder kein N-Cadherin nachweisbar ist.

Diskussion:

Cis-E:N-Cadherin-Heterodimere sind ein strukturelles Charakteristikum sowohl von normalen Zellen wie von Tumoren des hepatopankreatobiliären Systems und sind hier kein Zeichen einer EMT.