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DOI: 10.1055/s-0040-1708273
Synthese von Aminobenzothiazolderivaten mit unterschiedlichen fluorhaltigen Piperidin- und Piperazin-Substituenten für die PET-Bildgebung des Adenosin-A 2A -Rezeptors
Publication History
Publication Date:
08 April 2020 (online)
Ziel/Aim Eine Veränderung der A2AR-Expression im menschlichen Gehirn ist häufig mit neurodegenerativen Erkrankungen verbunden. A2AR-Konzentrationsänderungen auf molekularer Ebene können mit A2AR-spezifischen Radioliganden potenziell visualisiert werden.(1) Im Rahmen dieses Projektes wurde eine Reihe von sieben fluorierten Aminobenzothiazolderivaten, die sich potenziell für PET-Diagnostik eignen, synthetisiert.
Methodik/Methods In einer konvergenten Synthesestrategie wurde zunächst 4-Methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-amin in einer sechsstufigen Syntheseroute hergestellt. Als weitere Bausteine wurden sechs Piperidinderivate und ein Piperazinderivat mit unterschiedlichen Resten in 4-Position mittels unabhängiger Syntheserouten synthetisiert. Die Kopplung der Fragmente über ein Phenylcarbamat-Intermediat ergab sieben A2AR-Liganden mit Dissoziationskonstanten zwischen 3,6 und 39,7 nM. Für die Durchführung weiterer präklinischer Studien mit 4-(Fluormethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)piperidin-1-carboxamid wurde zunächst ein Radiomarkierungsvorläufer mit einer Mesylat-Abgangsgruppe an einer Hydroxymethylgruppe in 4-Stellung des Piperidinrings und einer POM-Schutzgruppe am Carboxamid-Stickstoff hergestellt. Die anschließende F-18-Radiomarkierung wurde in Gegenwart von [2.2.2]Kryptofix und K2CO3 durchgeführt, woran sich eine Entschützung des Carboxamids anschloss.
Ergebnisse/Results Das [F-18]-Fluormethyl-Derivat (Ki = 3,6 nM) wurde in einer radiochemischen Ausbeute von 32 ± 10 % (n = 3) hergestellt. Autoradiographische Studien an Rattengehirnschnitten zeigten eine selektive Bindung im Corpus striatum. In ersten in vivo Studien in Ratten konnte allerdings keine Anreicherung im Gehirn beobachtet werden.
Schlussfolgerungen/Conclusions Radiofluorierte Aminobenzothiazolderivate stellen prinzipiell vielversprechende Kandidaten für die Bildgebung des Adenosin-A2A-Rezeptors dar. Zurzeit wird eine Radiomarkierungsstrategie für ein 4-Fluorethylpiperazin-Derivat (Ki = 10,2 nM) entwickelt, das aufgrund seiner potenziell höheren metabolischen Stabilität ebenfalls einen interessanten Kandidaten darstellt.
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