Ferroptose spielt eine anti-karzinogene Rolle bei der Progression chronischer Lebererkrankungen

Einleitung Die Prävalenz von nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen, die von der Steatose bis zu nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) reichen, nimmt in Industrieländern zu. Ein besonderes Risiko stellt die Progression zur Zirrhose und zum hepatozellulärem Karzinom (HCC) dar. Die grundlegenden Mechanismen des Fortschreitens der Krankheit sind unvollständig verstanden. Die Progression des NASH ist eng mit oxidativem Stress und Lipidperoxidation verbunden. Erhöhte Konzentrationen von Lipidperoxiden kann Ferroptose auslösen. In-vitro-Studien deuten auf eine Rolle von ACSL4 bei der Ferroptose hin.

Ziele Es wird die Relevanz der Ferroptose für die Krankheitsprogression unter Verwendung der Hepatozyten-spezifischen ACSL4-Deletion in Modellen chronischer Lebererkrankungen untersucht.

Methodik Primäre Hepatozyten von Wildtyp-Mäusen (WT) oder Mäusen mit Hepatozyten-spezifischer ACSL4 Deletion (ACSL4^Δhepa) werden mit spezifischen Induktoren (z.B. RSL3) und Inhibitoren (z.B. Liproxstatin-1) der Ferroptose behandelt. Die Krankheitsprogression in WT- und ACSL4^Δhepa-Mäusen wird nach fettreicher Diät (HFD) für NASH und Streptozocin + HFD im NASH-HCC-Modell untersucht.

Ergebnis Die Behandlung primärer Hepatozyten mit RSL3 führt zu einem erhöhten Zelltod, der durch Zugabe von Liproxstatin-1 oder durch Verwendung von ACSL4-deletierten Hepatozyten revertiert werden kann.

Im HFD-basierten NASH-Modell zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen WT- und ACSL4^Δhepa-Mäusen bezüglich des Lebergewichts, der Serumtransaminasen oder der Immunzellinfiltration. Im NASH-HCC-Modell verstärkt die Hemmung der Ferroptose in Hepatozyten die chronische Lebererkrankung, was zu erhöhten Serumtransaminasen in ACSL4^Δhepa-Mäusen führt. Die ASCL4 Deletion ist mit einer erhöhten Anzahl von HCCs assoziiert, was auf eine vermehrte Tumorinitiation hinweist, während die Tumorgröße nicht signifikant variiert.

Schlussfolgerung Primäre Hepatozyten sind anfällig für die Induktion von Ferroptose. Diese Art des Zelltodes hängt funktionell von ACSL4 ab. Ferroptose schützt vor der Tumorinitiation, indem es die Fettakkumulation und den Zelltod von Hepatozyten reguliert. Daher stellt die Aktivierung der Ferroptose oder die Hemmung Zelltod regulierender Moleküle eine mögliche Therapiestrategie dar.

Publication History

Article published online:
08 September 2020