Variabilität der Penetranz und klinischen Manifestation der autosomal dominanten Osteopetrose Typ II/Mb. Albers-Schönberg

Einleitung Die Autosomal Dominante Osteopetrose II (ADO II) ist eine sklerosierende Skeletterkrankung aufgrund heterozygoter Varianten im CLCN7 Gen mit konsekutiv verminderter Resorptionkapazität der Osteoklasten. Die Prävalenz wird mit 1:20.000 angenommen. Die Erstmanifestation erfolgt oft erst im späteren Kindes- oder Erwachsenenalter mit einer Skoliose, Frakturen oder dem Zufallsbefund sog. Sandwichwirbel, teilweise im Rahmen der Abklärung unspezifischer, generalisierter muskuloskelettaler Beschwerden. Das Spektrum klinischer Manifestationen ist sehr breit bei gleichzeitig unvollständiger Penetranz der Erkrankung. Ziel der vorgestellten Untersuchungen ist es, einen Überblick zu erstellen über die phänotypische Variabilität und mögliche modifizierende Faktoren der Genotyp-Phänotyp Korrelation der Erkrankung.

Methode Retrospektive Evaluation der Untersuchungsbefunde und Krankenakten von 25 Patienten und 6 Stammbäumen im Hinblick auf das klinischen Beschwerdebild, das röntgenmorphologische und osteodensitometrische Ausmaß der Erkrankungsmanifestation sowie die laborchemischen Knochenumbaumarker im Abgleich mit den vorliegenden Informationen zum Genotyp der Patienten.

Ergebnisse Bei den evaluierten 14 Patienten mit klinisch manifester Osteopetrose waren die häufigsten klinischen Symptome Frakturen, Rückenschmerzen und Bewegungseinschränkungen. Radiologisch lagen bei allen Patienten sowohl Sandwichwirbel als auch ein Bone in Bone Phänomen am Hüftkopf vor. Acht Patienten hatten eine Skoliose. Die BMD an der an der Wirbelsäule lag bei einem mittleren DXA T-Score von 9,2 (±4,8), für die Gesamthüfte bei 7,0 (±3,8). Laborchemisch hatten 11 eine erhöhte TRAP5b. Die Werte für Osteocalcin waren weitgehend unauffällig, PINP war bei 8 Patienten erhöht. In den Stammbaumanalysen konnten 5 sog. Carrier, 4 davon mit nachgewiesener CLCN7 Variante identifiziert werden, die weder klinisch noch osteodensitometrich oder laborchemisch auffällig waren. An begleitenden genetischen Veränderungen, die möglicher Weise die klinische Manifestation, nicht aber die Penetranz beeinflussen, fanden sich Varianten im ALPL-Gen sowie im LRP 5 Gen.

Diskussion Die Osteopetrose ist eine seltene hereditäre Skeletterkrankung mit variabler Penetranz. Unsere Ergebnisse bestätigen die teilweise vorberichtete unvollständige Penetranz und legen nahe, dass bei Patienten mit einer Manifestation in der Regel klinisch, bildmorphologsich, osteodensitometrisch und laborchemisch krankheitstypische Veränderungen vorliegen während asymptomatisch Carrier der gleichen Variante auch innerhalb einer Familie in keiner der Untersuchungsmodalitäten wegweisende Auffälligkeiten zeigen. Mögliche modifizierende Faktoren der klinischen Manifestation jenseits der Frage der Penetranz könnten in den Genen für LRP5 und ALPL liegen. Weitere Arbeiten zu Konkretisierung dieser Hypothesen sind geplant.

Keywords Mb. Albers-Schönberg, Autosomal-dominante Osteopetrose Typ II, Genotyp-Phänotyp-Korrelation, CLCN7, ALPL, LRP5, Knochendichte, Klinische Manifestation, unvollständige Penetranz

Korrespondenzadresse Ulla Hackenesch, Klinische Studieneinheit, König-Ludwig-Haus Würzburg, Brettreichstraße 11, 97074 Würzburg, Deutschland

E-Mail [e-mail]

Publication History

Article published online:
05 March 2021