Synthese von neuartigen selektiven Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren zur Entwicklung geeigneter ¹⁸F-markierter Radiotracer für die bildgebende Darstellung epigenetischer Prozesse in Tumoren

Ziel/Aim Epigenetische Mechanismen wie die Methylierung und Acetylierung von Histonen regulieren die Genexpression auf Chromatin-Ebene. So beeinflusst der Grad der Acetylierung von Lysinresten der Histone die Zugänglichkeit der DNA und damit die Genexpression. HDACs sind in verschiedenen Tumorerkrankungen überexprimiert, woraus das Interesse an HDAC-Inhibitoren für die Therapie von Krebs resultiert. Das Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung neuer hochaffiner und selektiver fluortragender HDAC-Liganden, um HDAC1 und 2 in onkologischen Erkrankungen mittels PET darzustellen.

Methodik/Methods Basierend auf Tacedinalin wurden 10 fluorhaltige Derivate in bis zu 8 Synthesestufen hergestellt und ihre IC₅₀-Werte mittels eines biochemischen Enzymassays bestimmt. Von zwei Liganden mit hoher inhibitorischer Potenz und Selektivität für HDAC1 und 2 wurde HD70 ausgewählt und in einem Syntheseautomaten radiofluoriert. Zur biologischen Charakterisierung von [¹⁸F]HD70 wurden Untersuchungen in vitro und in vivo in der Maus durchgeführt.

Ergebnisse/Results HD70 mit einem PAMBA-Linker (p-Aminomethylbenzoesäure) zeigt eine hohe inhibitorische Aktivität gegenüber HDAC1 (IC₅₀: 4,8 nM) und HDAC2 (IC₅₀: 39,9 nM). Die Radiosynthese von [¹⁸F]HD70 aus einem 2-Brompropionylpräkursor erfolgte automatisiert in zwei Stufen mit einer radiochemischen Ausbeute von 1 %. Die PET- und Metabolitenuntersuchungen in CD-1-Mäusen zeigten, dass der Radiotracer [¹⁸F]HD70 die Blut-Hirn-Schranke passiert (SUV_{5 min}: 0,24). Allerdings betrug der Anteil an intaktem Tracer im Hirn nach 30 min nur 25 %.

Schlussfolgerungen/Conclusions Durch den hohen Anteil an hirngängigen Radiometaboliten wird [¹⁸F]HD70 für weitergehende Untersuchungen als ungeeignet eingestuft. Die erhaltenen Ergebnisse werden in das Design metabolisch stabilerer HDAC-Inhibitoren einfließen.

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Article published online:
08 April 2021