Der Funktionsverlust des NOD2 Rezeptors verschlechtert die Anastomosenheilung nach Ileozökalresektion in der Maus

Einleitung Die Ileocoecalresektion (ICR) ist die am häufigsten durchgeführte Resektion bei Patienten mit M. Crohn. Die Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 (NOD2) Genmutation stellt ein Risiko für die Entwicklung von M. Crohn dar. Patienten mit NOD2 Mutationen haben ein schlechteres outcome in verschiedenen klinischen Situationen. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass eine erweiterte ICR in Nod2-defizienten Mäusen mit einer schlechteren Anastomosenheilung einhergeht. Der molekulare Mechanismus ist bislang jedoch noch nicht verstanden.

Ziel: Klärung des Wirkungsmechanismus von NOD2 auf die Anastomosenheilung von Mäusen nach ICR.

Methodik Wildtyp (WT) und Nod2 knockout (KO) Mäusen wurden einer ICR unterzogen, die Kontinuität wurde als End-zu-End Ileoascendostomie hergestellt. Ein Teil der WT Mäuse wurde exogen mit dem NOD2 Liganden Muramyl Dipeptid (MDP) stimuliert. An POD5 wurde die Reißfestigkeit der Anastomose mittels Bursting Pressure (BP) untersucht. Neben der Matrixsynthese in der Anastomose wurden lokale und systemische Zytokine gemessen. Die Untersuchung von anastomosen-fernen Fibroblasten diente als Vergleich zur darmspezifischen Reaktion auf die Operation.

Ergebnisse: Perioperative Komplikationen entwickelten 23 % der WT und 33 % der KO Mäuse. Die BP war signifikant verringert in KO Mäusen (87 vs. 121 mmHg, p=0,0035) verglichen mit dem WT. MDP führte in WT Mäusen zu einer Reduktion der BP (97 mmHg). In der Anastomose von KO Mäusen waren sowohl Matrixsyntheseproteine (collagen 1 alpha, p=0,03 vs. WT, collagen 3 alpha 0,017 vs. WT, fibronectin p=0,08 vs. WT) als auch Matrixmetalloproteinasen (mmp2 p=0,03 vs. WT, mmp9 p=0,05 vs. WT) signifikant erhöht. Bei anastomosen-fernen Fibroblasten fehlte diese Steigerung des Matrixumbaus. Systemisch waren in KO Mäusen signifikant verminderte TNF-alpha (p=0,038), IL12p40 (p= 0,025) und GCS-F (p= 0,0015) Plasmalevel im Vergleich zum WT nachweisbar, was auf eine verschlechterte Makrophagen/Monozyten- und Granulozytenfunktion in diesen Mäusen hindeutet.

Schlussfolgerungen: NOD2-defiziente Mäuse weisen eine verschlechterte ileokolonische Anastomosenheilung auf. Der Effekt ist darm-spezifisch und spiegelt sich in einem gestörten Matrixumbau wider.

Publication History

Article published online:
07 September 2021