Bedeutung der Co-Regulation zwischen Stammzellmarkern und Telomeraseaktivität für die Aufrechterhaltung der Selbsterneuerungsfähigkeit in humanen Tumorstammzellen des Pankreaskarzinoms

Bis heute ist die Prognose für Patienten mit Pankreaskarzinom schlecht, und über 90 Prozent der Patienten versterben innerhalb von 5 Jahren anschließend an diese Diagnose. Unsere und andere Forschungsgruppe/n konnten nachweisen, dass das Pankreaskarzinom eine Population an Tumorstammzellen (CSCs) enthält. Diese CSCs sind nicht nur für die Ausbildung des Tumors, sondern auch für den Erhalt der Tumorheterogenität und die Metastasierung verantwortlich. Dabei spielen in CSCs die uneingeschränkte Selbsterneuerungsfähigkeit sowie die Stammzelleigenschaften eine entscheidende Rolle. Die genauen Mechanismen die diesen Charakteristiken zu Grunde liegen sind noch weitestgehend ungeklärt.

Ziel dieser Studie ist es, diese Zusammenhänge zu erforschen und eine gezielte Therapie zur Elimination von CSCs im humanen Pankreaskarzinom zu entwickeln.

Vergleiche der Stammzellmarker-Expression und Telomeraseaktivität in differenzierten Tumorzellen und CSCs, die aus primären Pankreaskarzinomzellen angereichert wurden.

Verwendung eines lentiviralen Nanog-Reporterkonstruktes sowie eines hTERT KDs. Überprüfung der in vitro-Effekte (Genexpression, CSC Marker) und in vivo (ELDA, Xenograft-Tumorigenität) des hTERT KDs und eines spezifischen Telomeraseinhibitors (BIBR1532) auf Pankreaskarzinomzellen.

Wir zeigen hier, dass in CSCs die Stammzellmarker gemeinsam mit der Telomeraseaktivität reguliert werden. Ausserdem zeigt sich, dass die Telomere der primären Pankreaskarzinomzellen auffallend kurz sind. Hierbei sind die Telomere der CSCs durchschnittlich länger als die der differenzierten Tumorzellen. Auch die hTERT Expression und Telomeraseaktivität ist in CSCs signifikant erhöht. Eine Störung der Regulation zwischen Stammzellmarkern und Telomeraseaktivität führt zur Elimination von CSCs durch Induktion von Senescence und Apoptose. In vivo führt die Telomeraseinhibition zu einem signifikant reduzierten Tumorwachstum.

In CSCs des Pankreaskarzinoms ist eine Co-Regulation zwischen Stammzellmarkern und Telomeraseaktivität und somit eine kontinuierliche Verlängerung der Telomere von essentieller Bedeutung. Die Störung des Gleichgewichts, wie zum Beispiel durch die Behandlung mit Telomeraseinhibitioren, führt zu einer gezielten Eliminierung der CSCs und somit zu einem verminderten Tumorwachstum.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
07. September 2021