Die intestinale Mikrobiota schützt vor cholestatischem Leberschaden durch FXR Aktivierung

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronische cholestatische Lebererkrankung mit unbekannter Ätiologie und bisher ohne zugelassene Therapien.

Patienten mit PSC zeigen Veränderungen der Darmmikrobiota und des Gallensäurenprofils. Inwiefern diese Veränderungen tatsächlich zur Pathogenese der PSC beitragen, bleibt jedoch umstritten.

In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die durch Darmmikrobiota und mikrobiellen Gallensäurenmetabolismus vermittelte Regulation der Gallensäurensynthese und ihre Auswirkungen auf die cholestatische Leberschädigung.

Im Mdr2^-/- Mausmodell führte eine Depletion der Mikrobiota durch antibiotische Behandlung zu einem Verlust des FXR-vermittelten intestinalen negativen Feedbacks auf das Schlüsselenzym der Gallensäurensynthese CYP7A1 und dadurch zu vermehrter Synthese und stark erhöhten hepatischen Gallensäurenkonzentrationen, die mit Cholestase- und Leberschädigungsmarkern korrelierten. In der 2-Photonen intravital Mikroskopie zeigte sich eine schwere Störung der biliären Barrierefunktion mit Übertritt von Gallensäuren in das Lebergewebe, sodass es zur Bildung von Galleninfarkten und fataler Leberschädigung kam. Diese durch Mikrobiotadepletion hervorgerufene Leberschädigung konnte durch Gabe eines FXR-Agonisten vollständig aufgehoben werden. Unsere Daten im Mausmodell zeigen somit eine kausale Rolle des mikrobiellen Gallensäurenmetabolismus in der Entstehung und Progression der PSC.

Wir untersuchten die Relevanz unserer Befunde in einer großen Kohorte (n=119) von PSC Patienten durch Bestimmung der Gallensäureserumspiegel sowie durch Messung der Synthese unter Verwendung des Surrogatmarkers C4. C4 zeigte eine sehr starke Korrelation mit transplantationsfreiem Überleben, die in der multivariaten Cox-Regression unabhängig vom Mayo Risk Score war.

Zusammenfassend demonstrieren unsere Arbeiten eine Schlüsselrolle der Mikrobiota und des mikrobiellen Gallensäurenmetabolismus in der cholestatischen Lebererkrankung. Wir identifizieren C4 als potentiellen Biomarker zur funktionellen Stratifizierung von PSC-Patienten mit hohem prognostischem Potential. Die Modulation der Gallensynthese durch die intestinale Mikrobiota könnte für zukünftige Mikrobiota-vermittelte Therapien cholestatischer Lebererkrankungen relevant sein.

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Article published online:
07 September 2021