Kombinationstherapien mit Dimethylfumarat (DMF) und Bcl2-Inhibitoren zur Induktion von Zelltod in soliden Tumoren

Einleitung Das kolorektale Karzinom gehört geschlechterübergreifend zu den häufigsten Tumorentitäten und ist durch aggressives Wachstums- und Metastasierungsverhalten geprägt. Weiterhin beruht die Malignität des Kolonkarzinoms auf einer Inhibition des programmierten Zelltods, der Apoptose. Das bereits in klinischer Anwendung (als Tecfidera^® bei Multipler Sklerose und als Fumaderm^® bei Psoriasis vulgaris) befindliche DMF ist ein Dimethylester der Fumarsäure. Vorarbeiten konnten zeigen, dass DMF in der Lage ist, in NF-κB-abhängigen Tumoren Zelltod zu induzieren. Zusätzlich wird DMF mit ABT-263 (Navitoclax^®), einem bcl2_xl-Inhibitor, kombiniert.

Ziele Die Induktion von Apoptose durch DMF kann einen effektiven und nebenwirkungsarmen Ansatz in der Therapie von Kolonkarzinomen darstellen. Weiterhin sollen additive oder synergistische Effekte in Kombination mit ABT-263 analysiert werden.

Methodik Humane Kolonkarzinomzelllinien HCT15 und HCT116 wurden mit 50µM DMF, 5µM ABT-263 und in Kombination für bis zu 48h behandelt. Zusätzlich wurden die Zellen mit zVAD, einem Caspase-Inhibitor behandelt. Es folgten photometrische Analysen zur Messung der ATP-Konzentration (Viabilität) in den Zellen. Des Weiteren wurde mittels Durchflusszytometrie und Doppelfärbung mit DAPI und Annexin V-FiTC der spezifische Zelltod ermittelt.

Ergebnis DMF zeigte zeit- und dosisabhängig eine Reduktion der ATP-Konzentration in behandelten Zellen. Zugleich konnte anhand des spezifischen Zelltods eine erhöhte Zelltodrate nachgewiesen werden (12 % nach 24h, 52 % nach 48h). In Zusammenwirkung von ABT-263 mit DMF zeigten sich synergistische Effekte (53 % 24h, 77 % 48h). In den zVAD-Kontrollen ließen sich die Effekte um mehr als 50 % (ABT263 + DMF) blockieren.

Schlussfolgerung Das kolorektale Karzinom gehört zu den Tumorentitäten mit der zweithöchsten Sterblichkeitsrate. Da die Behandlungsoptionen begrenzt sind, ist die Entwicklung neuer Therapien dringend erforderlich. Unsere Daten konnten zeigen, dass eine Kombination von DMF und ABT-263 zu einer ATP-Depletion und Zelltodinduktion führt. Die genauen molekularen Mechanismen müssen noch weiter untersucht werden. Die Kombination von DMF und ABT-263 stellt folglich einen vielversprechenden neuen Ansatz zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms dar.

Publication History

Article published online:
07 September 2021