Sphingosinanaloga als Modulatoren gastraler und intestinaler Kontraktionsmuster: Signalwege und mögliche Interaktionen mit Immunzellen

Einleitung Sphingosinphosphat (S1P) ist ein endogenes Signalmolekül mit einer Vielzahl biologischer Funktionen, das auch die glatte Muskulatur beeinflusst. Trotz seiner hohen biologischen Potenz, z.B. in der Hemmung der Lymphozytenmigration, wurde der S1P-Signalweg im Zusammenhang mit gastrointestinaler Motilität bislang kaum charakterisiert. Synthetische S1P-Analoga wie Fingolimod (FTY720) können Kontraktionen der Glatten Muskulatur von Blutgefäßen und Magen begünstigen.

Methodik In der vorliegenden Studie wurden intestinale Effekte von FTY720 auf die Kontraktionsmuster isolierter glatter Muskulatur des Magenfundus, des Ileums und des Kolons von Maus und Ratte unter Kontrollbedingungen sowie unter Hemmung der Cyclooxygenase (COX) und unter Blockade des S1P2-Rezeptors untersucht. Die Expression des S1P2-Rezeptorsubtyps wurde exemplarisch mittels Immunfluoreszenzmikroskopie an Whole-Mount-Präparaten des murinen Magenfundus untersucht.

Ergebnisse In Magen und Darm führen sowohl FTY720 als auch der aktive Metabolit FTY720-P zu einer Steigerung der Kraftentwicklung im Sinne erhöhter Amplituden der phasischen Spontanaktivität (Ileum und Kolon) bzw. der Grundtonus (Fundus). Unter dem Einfluss des COX-Hemmers Indometacin waren die Effekte im Fundus signifikant gesteigert, während sie durch die pharmakologische Blockade des S1P2-Rezeptors reduziert wurden. Fluoreszenzmikroskopisch konnte die Expression des S1P2-Rezeptors auf glatten Muskelzellen, nicht jedoch auf anderen Zelltypen nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung Sphingosinrezeptoren werden in der glatten Muskultur des Gastrointestinaltrakts exprimiert und können über Interaktionen mit dem Prostaglandinsystem Tonus und phasische Kontraktionen modifizieren. Die molekularen Mechanismen dieser Interaktion sowie die beteiligten Zellen sind unbekannt. Eine genauere Kenntnis dieser Signalwege kann zukünftig ein besseres Verständnis der Effekte synthetischer S1P-Agonisten auf die Motilität ermöglichen.

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Artikel online veröffentlicht:
07. September 2021