Einfluss von Inflammation auf zelluläre und systemische Pharmakokinetik von Tofacitinib

Hintergrund Die Wichtigkeit vom JAK/STAT Signalweg in Bezug auf Entzündungskrankheiten führte zur Entwicklung niedermolekularer JAK Inhibitoren. Tofacitinib wurde bereits 2018 für die Behandlung von Colitis Ulcerosa zugelassen. Dennoch gibt es weiterhin offene Fragen zum Mechanismus von Tofacitinib insbesondere in Bezug auf eine mögliche zellspezifische Selektivität und der Pharmakokinetik in Abhängigkeit vom zellulären Aktivierungsstatus.

Methodik Um den Effekt und die Pharmakokinetik von Tofacitinib zu untersuchen wurden 6-8 Wochen alte BALB/c Mäuse im DSS Colitis Modell im therapeutischen Setting mit 2x tgl. Tofacitinib oder Vehicle behandelt. Anschließend wurde Darmgewebe, Serum, Harn und Stuhl entnommen und mittels LC-MS/MS der Tofacitinibspiegel quantifiziert. Weiters, wurden PBMCs aus Vollblut von gesunden Spendern isoliert. Diese wurden entweder sofort oder nach Vorstimulation mit Tofacitinib behandelt. Für die Analyse der ENTs wurden zu beiden Gruppen ENT Inhibitoren dazugeben. Die intrazellulare Tofacitinib Konzentration wurde mittels LC-MS/MS bestimmt.

Ergebnisse Hier konnten wir mittels LC-MS/MS Tofacitinib in Serum und Darmgewebe quantifizieren und fanden erhöhte Tofacitinibspiegel im Serum und im Ileum von DSS behandelten Mäusen. In humanen PBMCs konnten wir einerseits nachweisen, dass die Tofacitinibaufnahme variiert und, dass bei LPS stimulierten Zellen signifikant mehr Tofacitinib aufgenommen wird. Dies konnten wir auf eine erhöhte Expression von ENTs in stimulierten Zellen zurückführen und durch ENT Inhibitoren wieder auf die Ausgangswerte normalisieren.

Conclusio Wir konnten zeigen, dass Tofacitinib die Entzündung im DSS Modell verringert und die Aktivierung von Th1, Th2 und Th17 Zellen stört. Unsere Daten zeigen eine starke Korrelation von Tofacitinib Serumspiegel mit der Schwere der Erkrankung im DSS Colitis Model. Zudem schlagen wir einen neuartigen Mechanismus für die Aufnahme von Tofacitinib in die Zelle, der entzündungsabhängig ist, an ENTs gekoppelt ist und durch die Blockade mittels spezifischer Inhibitoren reversible ist. Aufgrund der starken Variation in der Aufnahme von Tofacitinib könnte hiermit die Dosis von Tofacitinib an Patienten angepasst und somit Nebenwirkungen potenziell vermieden werden.

Publication History

Article published online:
01 September 2021