Mutationen in CFAP74 als Ursache für Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD) mit normaler nasaler NO-Produktionsrate und normaler ciliärer Ultrastruktur

Einleitung Die PCD ist eine seltene genetische Erkrankung deren respiratorischer Phänotyp langfristig durch eine destruktive, bronchiektasenbildende Lungenerkrankung charakterisiert ist. Mutationen in CFAP74 (Cilia and Flagella Associated Protein 74) wurden kürzlich als Ursache für MMAF (multiple morphological abnormalities of sperm flagella) bei zwei unfruchtbaren Männern veröffentlicht. Respiratorische Zilien wurden nicht untersucht, so dass CFAP74, welches ein central pair (CP)-assoziiertes Protein kodiert, als PCD-Ursache bislang nicht etabliert wurde.

Methoden Patienten mit PCD-Verdacht wurden per genetischer Paneldiagnostik auf das Vorliegen von CFAP74-Mutationen untersucht und gefundene Mutationen mittels Sanger-Sequenzierung bestätigt. Neben Anamnese und klinischer Untersuchung erfolgten nasale NO-Messung, Hochfrequenz-Videomikroskopie-Analyse (HVMA), Immunfluoreszenz (IF) und Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) als PCD-Diagnostik. Die mukoziläre Clearance wurde anhand von particle tracking auf ALI-Kulturen untersucht. Western Blot Analysen erfolgten zur Untersuchung der Proteinexpression.

Ergebnisse Wir berichten über drei Betroffene aus zwei Familien mit biallelischen compound heterozygoten Loss-of-Function-Mutationen in CFAP74. Alle Patienten litten an rezidivierenden Atemwegsinfektionen. Interessanterweise waren sowohl die nasalen NO-Produktionsraten, als auch die Ultrastruktur in der TEM normal. Die HVMA wiederum identifizierte milde Anomalien des Zilienschlags. Die mukoziliäre Clearance war beeinträchtigt. Western-Blot-Analysen bewiesen die fehlende Expression von CFAP74.

Schlussfolgerungen Mutationen in CFAP74 können PCD mit normaler NO-Produktionsrate, normaler Ultrastruktur und subtilem Zilienschlagdefekt verursachen. Um diese Patienten im diagnostischen Prozess dennoch identifizieren zu können, ist eine genetische Testung entscheidend. Wir empfehlen bei allen Patienten mit PCD-Verdacht eine genetische Untersuchung, die auch CFAP74 beinhaltet.

Interessenkonflikt

No

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Article published online:
21 September 2022