Entwicklung eines Organoid- und CRISPR-Cas9-basierten Mausmodells zur Untersuchung humaner Gallenblasen-Adenokarzinome

Einleitung Mittels muriner Organoide wird ein genetisch flexibles Modell für die in-vivo-Untersuchung der Karzinogenese in der Gallenblase (GB) und neuer Therapieansätze entwickelt.

Material und Methoden Organoide wurden aus murinen GB von adulten Donor-Mäusen isoliert, aufbereitet und genetisch mittels CRISPR/Cas9 oder retroviraler Einschleusung von cDNAs modifiziert. Die Organoide wurden entweder subkutan oder orthotopisch in die GB von Empfänger-Mäusen transplantiert.

Ergebnisse GB-Organoide mit komplexen Genotypen (Kras-Aktivierung und Ausfall von p53, mit/ohne Ausfall von Pten) konnten GB-Adenokarzinome (GB-Adeno-CA) unabhängig von der Implantationsstelle induzieren, die histologisch typische Charakteristika der humanen Neoplasie aufwiesen. Lungenmetastasen traten bei 50% der orthotopisch transplantierten Tiere auf. Die histologische Subklassifizierung der Primärtumore zeigte Variationen abhängig von den untersuchten Onkogenen. Die Gabe von liposomalem Irinotecan (Topoisomerase-Inhibitor) verlängerte signifikant die Überlebenszeit von Mäusen mit GB-Adeno-CA.

Schlussfolgerungen Dieses murine in-vivo Modell imitiert humane GB-Adeno-CAs und eignet sich für die präklinische Forschung und die Erprobung neuer therapeutischer Ansätze, auch im Rahmen der personalisierten Medizin.

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Article published online:
11 August 2023