Makrophagen vermitteln eine STAT3 abhängige Metastasierung in gastroösophagealen Adenokarzinomen

Einleitung Das gastroösophageale Adenokarzinom (GEAC) gehört zu den sechst häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Dabei hat die Inzidenz des GEAC in den letzten Jahrzehnten stark zugenommen. Mehr als die Hälfte der Patienten zeigt bei Diagnosestellung bereits eine lokal fortgeschrittene oder eine systemische Erkrankung. Makrophagen können sowohl die Tumorprogression als auch das Therapieansprechen modulieren. Ob Makrophagen auch Einfluss auf die Metastasierung im GEAC haben, ist weiterestgehend unklar.

Ziele Da das GEAC durch ein entzündliches Stroma charakterisiert ist, untersucht die vorliegende Studie den Einfluss von Makrophagen auf das Metastasierungsverhalten im GEAC in vitro

Methodik In einem indirekten in vitro Kokultursystem wurde der Einfluss von THP1 Makrophagen auf die GEAC Zellen SKGT4, OE33 und PT1590 untersucht. GEAC-Zellen, die Makrophagen ausgesetzt waren, wurden auf Zeichen einer epithelialen mesenchymalen Transition (EMT) sowie ihrem Migrationsverhalten untersucht. Abschließend wurden die Ergebnisse immunhostochemisch in einem Tumor Microarray (TMA) (n=200) überprüft und mit klinischen Daten zur Metastasierung korreliert.

Ergebnis Die Kokultur mit THP1-Makrophagen induzierte im Vergleich zur Monokultur eine EMT in den SKGT4 und OE33 Zellen. Ferner zeigte sich in der Anwesenheit der THP1 Makrophagen eine signifikant erhöhte Migration in den SKGT4, OE33 und PT1590 Zellen im Vergleich zu Monokultur. Western Blot Untersuchungen wiesen eine starke STAT3 Aktivierung in den THP1-Makrophagen-kokultivierten GEAC-Zellen nach. Ein siRNA vermittelter STAT3 Knockdown reduzierte die THP1-Makrophagen vermittelte Migration. Zusätzlich wiesen immunhistochemische Analysen des TMA von GEAC-Tumoren eine signifikante Korrelation zwischen Infiltration von CD68 und CD163 positiven Makrophagen und der STAT3 Phosphorylierung und Translokation in Tumorzellen nach. Die beobachtete STAT3-Aktivierung korrelierte mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen in GEAC Patienten.

Schlussfolgerung Die vorliegende Studie zeigt, dass Makrophagen eine STAT3 abhängige Metastasierung in vitro im GEAC fördern können. Darüber hinaus ist eine STAT3 Aktivierung mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen im GEAC assoziiert.

Publication History

Article published online:
28 August 2023