Zielgerichtete Therapie Gemcitabin-resistenter Subklone in heterogenen Pankreaskarzinom-Zellpopulationen nach molekularem Profiling

Einleitung Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) zählt zu den Tumorentitäten mit der höchsten Mortalität mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 10%. Die Chemotherapie spielt bei der Behandlung eine tragende Rolle, allerdings wird die individuelle Tumorbiologie bei der Auswahl des Therapieregimes bisher nicht berücksichtigt. Neuere Studien zeigen, dass die intratumorale Heterogenität (ITH) im PDAC das Therapieansprechen wesentlich beeinflusst.

Ziele In dieser Studie wurde untersucht, wie die ITH das Ansprechen auf Gemcitabin in PDAC Zellpopulationen beeinflusst und resistente Subklone innerhalb dieser Populationen gezielt therapiert werden können.

Methoden: Wir verwendeten Einzellzellklone (SCDCLs) der klassisch-differenzierten Zelllinie BxPC3 und der basal-differenzierten Zelllinie Panc-1, um den Einfluss der ITH auf die Therapie mit Gemcitabin zu untersuchen. Alle SCDCLs wurden mittels mRNA-Sequenzierung und Massenspektrometrie molekular charakterisiert.

Ergebnis: Die SCDCLs beider Zelllinien zeigten deutliche Unterschiede im Ansprechen auf Gemcitabin. Eine unsupervised Principle Component Analyse der 1000 Gene mit der stärksten differentiellen Expression ergab für die SCDCLs von BxPC3 eine Clusterbildung entsprechend ihrer Sensitivität gegenüber Gemcitabin, während die Clusterbildung war bei Panc-1 weniger ausgeprägt war. Angereicherte Signalwege wie EMT, TNF-Signaling über NfkB und IL2STAT5-Signaling korrelierten mit einem resistenteren Verhalten bei BxPC3. Bei Panc-1 korrelierten MYC-Targets v1, v2 und E2F-Targets mit einem schlechteren Ansprechen auf Gemcitabin. Die SCDCLs wiesen spezifische Proteinsignaturen auf, die mittels Feature Selection aus dem Proteom identifiziert wurden und mit dem differentiellen Ansprechen individueller SCDCLs korrelieren. Auf Grundlage des individuellen molekularen Profils erfolgte eine Therapiestratifizierung. Wir konnten zeigen, dass Gemcitabin-resistente SCDCLs beider Zelllinien besser auf den BET-Inhibitor JQ1 ansprachen als die entsprechenden Gemcitabin-sensitiven SCDCLs.

Schlussfolgerung: Die ITH beeinflusst das Ansprechen auf eine Gemcitabin innerhalb heterogener PDAC-Zellpopulationen. Für einzelne Subklone konnten molekulare Aberrationen identifiziert werden, die eine gezielte Therapie erlauben. Diese Ergebnisse unterstreichen den Bedarf an personalisierten, molekular geleiteten Therapieregimen, die die ITH des individuellen PDACs berücksichtigen.

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Article published online:
28 August 2023