Die Rolle von Isg15 in murinen Tumorstammzellen und Metastasierung des duktalen Pankreaskarzinoms (PDAC)

PDAC ist eine der aggressivsten und invasivsten Tumorerkrankungen der heutigen Zeit und ist aktuell auf Platz vier der krebsbedingten Todesursachen. Aufgrund der sehr frühen Metastasierung, Therapieresistenz und Rezidivneigung ist die Behandlung üblicherweise sehr schwierig. Eine entscheidende Rolle in der Tumorigenese und Metastasierung spielen Tumorstammzellen (CSCs), welche einige stammzell-ähnliche Eigenschaften (z.B. unbegrenztes Selbsterneuerungs- und Proliferationspotential) aufweisen. Diese Zellen zeigen auch eine hohe metabolische Plastizität, welche sie über die Regulation von Isg15 erlangen und steuern. Isg15 ist ein ubiquitin-ähnlicher Faktor und ist wichtig für post-translationale ISGylierung, welche Proteinstabilität und -Abbau steuert. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass Isg15 eine Rolle in der Tumorentwicklung spielt.

Unser Ziel ist es, die Rolle von Isg15 in der Entstehung und Progress des duktalen Pankreaskarzinoms zu untersuchen.

Hierfür wurden genetisch veränderte Mauslinien mit spezifischem Knockout von Isg15 generiert und analysiert in Bezug auf Tumor-Komposition, Proliferation, Tumorgrading und Metastasierung. Weiterhin wurden an neu generierten Primärzelllinien Plastizitäts- und CSCs-Analysen durchgeführt.

Unsere Ergebnisse zeigen eine Isg15- abhängige Regulation von Stammzell- und EMT-Faktoren, wobei wir die höchste Expression bei 28-32 Wochen alten Mäusen beobachten. Das deutet daraufhin, dass diese Gruppe mehr stammzell-ähnliche Eigenschaften und zudem eine höhere migratorische Aktivität aufweist im Vergleich zu älteren Tieren. Dies könnte erklärt werden durch einen Verlust oder Herabregulation der o.g. Faktoren. Zusätzliche Analysen der Tumornische zeigen, dass Isg15^-/- Mäuse mehr normales Pankreasgewebe aufweisen, was auf eine protektive Funktion des Knockouts hindeutet. Darüber hinaus scheinen junge Isg15^-/- Tiere (12-16 Wochen) tendenziell weniger Proliferation und duktale Differenzierung im Pankreas aufzuweisen. Zur funktionellen Validierung der Rolle von Isg15 in CSCs zeigten Isg15^-/- Zellen einen kompletten Verlust ihrer tumorigenen Aktivität. Somit scheint Isg15 eine tumorprotektive Rolle im Mausmodell zuzukommen.

Unsere Daten weisen auf eine entscheidende Beteiligung von Isg15 in der Entstehung und dem Fortschreiten von PDAC hin.

Publication History

Article published online:
28 August 2023