Organotypic Slice Cultures des Pankreaskarzinoms als ex vivo Modell für die individualisierte Therapieprädiktion

Einleitung Die Prognose von Patienten mit duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist weiterhin limitiert. Auch wenn die chirurgische Resektion die einzig kurative Therapieoption darstellt, ist die (neo-)adjuvante oder auch palliative Chemotherapie von zentraler Bedeutung. Individualisierte und zielgerichtete Therapieansätze spielen jedoch weiterhin eine nur untergeordnete Rolle.

Ziele: Ziel dieser Studie ist es, eine ex vivo Therapievorhersageplattform zu etablieren, die bestehende präklinische Modelle ergänzt. Organotypic Slice Cultures (OTSCs) zeichnen sich durch die erhaltene individuelle Gewebearchitektur sowie fast alle zellulären Komponenten wie Stroma- und Immunzellen aus.

Methodik Nach chirurgischer Resektion wurden PDAC-Gewebsproben mit einem Vibratom geschnitten und auf PTFE-Membranen kultiviert. Die OTSCs wurden in Triplikaten für 3-5 Tage kultiviert und mit Gemcitabin (+Paclitaxel) und FOLFIRINOX behandelt. Das Therapieansprechen wurde anschließend mittels halbautomatischer, digitaler histopathologischer Evaluation quantifiziert ([Abb. 1]).

Abb. 1 Quelle: Benjamin Heckelmann

Ergebnis Die OTSCs von insgesamt 22 Patienten zeigten deutliche Unterschiede in ihrer Viabilität, Proliferationsrate, Gesamttumorzellzahl und Apoptoserate. Die erfolgreiche Kultivierung und Analyse des individuellen Therapieansprechens war wesentlich von der Viabilität des ursprünglichen Tumorgewebes abhängig. In der gesamten Kohorte bestanden keine strukturellen Veränderungen des Gewebes über die Kulturdauer von 5 Tagen im Vergleich zur Kontrolle an Tag 0. Die Immunzellpopulationen blieben über mindestens 3 Tage in der Kultur stabil. Das Therapieansprechen ex vivo im Patientenkollektiv war heterogen. Dabei bestanden Unterschiede im Therapieansprechen zwischen einzelnen OTSCs desselben Patienten (intra-tumoral), welche jedoch gering genug waren, um Unterschiede individueller Patienten (inter-tumoral) zu detektieren. Insgesamt war das Ansprechen auf Gemcitabin im Vergleich zu FOLFIRINOX und Gemcitabin plus Paclitaxel signifikant schlechter, jedoch zeigten einzelne Patienten ex vivo ein besseres Ansprechen auf Gemcitabin allein. Alle eingeschlossenen Patienten befinden sich in Nachbeobachtung, so dass eine Korrelation mit dem adjuvanten Therapieregime und Überleben erfolgt.

Schlussfolgerung OTSCs bewahren den multizellulären Gewebekontext von PDACs ex vivo. Die unmittelbare Etablierung nach chirurgischer Resektion ermöglicht eine schnelle individualisierte Bewertung des Therapieansprechens ex vivo.

Publication History

Article published online:
28 August 2023