Verminderte Expression von Elafin in Bronchialepithelzellen und Sputum von Menschen mit CF

Hintergrund Die pulmonale Inflammation bei zystischer Fibrose (CF) ist gekennzeichnet durch ein Ungleichgewicht von Proteasen und deren Inhibitoren. Obwohl die erhöhte Expression neutrophiler Elastase (NE) im Sputum von Menschen mit CF (MmCF) ein bekannter Risikofaktor für einen progredienten pulmonalen Krankheitsverlauf darstellt, ist der Einfluss von Elafin, dem wichtigsten NE-Inhibitor, im Krankheitsverlauf weitgehend unbekannt. Ziel dieser Untersuchung war die Bestimmung der Elafinkonzentration im Sputum von MmCF und deren Korrelation mit klinischen Parametern; sowie den Einfluss einer CFTR-Mutation auf die Expression von Elafin in humanen Bronchialepithelzellen (HBE) zu untersuchen.

Methoden Es erfolgte die Bestimmung der Konzentrationen von NE und Elafin im Sputum mittels ELISA-Diagnostik bei 60 MmCF (Alter > 6 Jahre). Die Elafinexpression wurde in kommerziellen HBE mittels qRT-PCR und ELISA gemessen.

Ergebnisse In unserem Kollektiv zeigten sich signifikant höhere Konzentrationen von NE bei erniedrigten Elafinspiegel im Sputum von Pseudomonas-infizierten MmCF, indikativ für ein Ungleichgewicht von NE und Elafin. Die Elafinexpression in den Zellkulturüberständen waren signifikant niedriger in CFTR-mutierten HBE als in normalen HBE-Zellen. Ferner konnten wir zeigen, dass die Expression von Elafin über den genetic modifier TGF-β1 inhibiert wird; eine Hemmung der TGF-β Signalkaskade in CFTR-mutierten Zellen war mit einen Anstieg der Elafinexpression assoziiert.

Schlussfolgerung Wir konnten zeigen, dass die Mutation von CFTR und erhöhte Spiegel von TGF-β1 die Elafinexpression in HBE hemmen. Diese Inhibition von Elafin als wichtiger NE-Inhibitor kann das beschriebene Ungleichgewicht zwischen NE und Elafin im Rahmen der bronchialen Inflammation erklären und ein relevanter Faktor für den progredienten Krankheitsverlaufs bei Pseudomonas-positiven MmCF sein. Ist die Substitution von Elafin möglicherweise ein neuer Therapeiansatz zur Prävention eines pulmonalen Remodelings bei CF?

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Publication History

Article published online:
22 February 2024