SGLT-2-Inhibitoren – Glukosurika: Ein neues wertvolles Therapieprinzip oder ein Irrweg?

SGLT-2: Bedeutung für den Stoffwechsel

Vor 25 Jahren hat die Gruppe von David Nathan empfohlen, die Harnzuckermessung als Qualitätsparameter der Diabeteseinstellung beim Typ-2-Diabetes abzuschaffen, da das Ausmaß der Glukosurie in Relation zu den Blutzuckerwerten viel zu gering wäre [1]. Als Ursache für die verminderte Harnzuckerausscheidung trotz hoher Blutzuckerwerte wurde eine vermehrte Expression von SGLT-2-Transportern (SGLT = Sodium-Glucose Transporter) erkannt, die zu einer vermehrten Rückresorption von Glukose in den proximalen Tubuli der Niere führen [2]. Durch die SGLT-2-Transporter wird mehr als 90 % der normalerweise im Primärharn ausgeschiedenen Glukose (ca. 180 g / die) wieder tubulär rückresorbiert. Im letzten Jahrzehnt gelang es nun, selektive Inhibitoren zu entwickeln, die die ausschließlich renal exprimierten SGLT-2-Transporter hemmen, aber nicht die vornehmlich im Darm lokalisierten SGLT-1-Transporter, wodurch es zu schweren Diarrhöen käme.

Therapeutische Ansatzpunkt der sogenannten SGLT-2-Hemmer ist somit die Reduzierung der sogenannten Glukosetoxizität durch vermehrte Ausscheidung – und nicht zelluläre Aufnahme – von Glukose (siehe [Abb. 1]). Glukosetoxizität bedeutet, dass eine längerfristige Hyperglykämie eine Insulinresistenz sowie eine Störung der Insulinsekretion vermehren kann. Mausmodelle, die selektiv keine SGLT-2 besitzen, zeigen phänotypisch nicht nur eine erhöhte Glukoseausscheidung, sondern auch niedrigere Blutzuckerspiegel und ein geringeres Körpergewicht [3] [4]. Werden diese Tiere mit Mäusen an Diabetes erkrankten Mäusen gekreuzt, so bessert sich der Diabetes in diesen Tieren [4]. Die Mausmodellen demonstrieren, dass ein Mangel an SGLT-2 die Insulinresistenz, die Glukoseproduktion der Leber sowie die Insulinsekretion in diabetischen Tieren verbessert. Beim Menschen ist bei der vererbbaren Erkrankung der familiären Glukosurie das SGLT-2-Gen defekt, diese Menschen scheiden vermehrt Glukose im Urin aus, aber haben ansonsten keine langfristigen bisher bekannten Krankheitssymptome oder Folgeschäden [5].

Abb. 1 Pathogenetische Prinzipien, die bei der Entstehung einer Hyperglykämie bei Diabetes mellitus Typ 2 eine Rolle spielen. Die SGLT2-Inhibitoren hemmen die Rückresorption von Glukose im proximalen Tubulus der Niere, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erhöht ist, modifiziert nach [23] [24].

• Literatur

• 1 Goodson JD, Singer DE, Hurxthal K et al. The limited clinical value of home urine testing by diabetic patients. J Gen Intern Med 1986; 1: 243-247
• 2 Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med 2010; 27: 136-142
• 3 Souza-Menezes J, Morales MM, Tukaye DN et al. Absence of ClC5 in knockout mice leads to glycosuria, impaired renal glucose handling and low proximal tubule GLUT2 protein expression. Cell Physiol Biochem 2007; 20: 455-464
• 4 Jurczak MJ, Lee HY, Birkenfeld AL et al. SGLT2 deletion improves glucose homeostasis and preserves pancreatic beta-cell function. Diabetes 2011; 60: 890-898
• 5 Santer R, Calado J. Familial renal glucosuria and SGLT2: from a mendelian trait to a therapeutic target. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 133-141
• 6 Musso G, Gambino R, Cassader M et al. A novel approach to control hyperglycemia in type 2 diabetes: Sodium glucose co-transport (SGLT) inhibitors. Systematic review and meta-analysis of randomized trials. Ann Med 2011; [Epub ahead of print]
• 7 Grempler R, Thomas L, Eckhardt M et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT-2 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 83-90
• 8 http://www.clinicaltrials.gov
• 9 List JF, Woo V, Morales E et al. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 650-657
• 10 http://www.FDA.gov (Background Document. Dapagliflozin. BMS-512148, NDA 202293, Jun / July 2011)
• 11 Strojek K, Yoon KH, Hruba V et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 928-938
• 12 Bailey CJ, Gross JL, Pieters A et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375: 2223-2233
• 13 Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34: 2015-2022
• 14 Kasichayanula S, Liu X, Shyu WC et al. Lack of pharmacokinetic interaction between dapagliflozin, a novel sodium-glucose transporter 2 inhibitor, and metformin, pioglitazone, glimepiride or sitagliptin in healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 47-54
• 15 Wilding JP, Norwood P, T'joen C et al. A study of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin plus insulin sensitizers: applicability of a novel insulin-independent treatment. Diabetes Care 2009; 32: 1656-1662
• 16 Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010; 33: 2217-2224
• 17 Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y et al. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 513-519 Erratum in: Clin Pharmacol Ther 2009; 85: 558
• 18 Zhang L, Feng Y, List J et al. Dapagliflozin treatment in patients with different stages of type 2 diabetes mellitus: effects on glycaemic control and body weight. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 510-516
• 19 Sha S, Devineni D, Ghosh A et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 669-672
• 20 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352 (9131) 854-865
• 21 Kahn SE, Haffner SM, Heise MA. ADOPT Study Group et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427-2443 Erratum in: N Engl J Med 2007; 356: 1387–1388
• 22 http://www.bms.com/news/press_releases/pages/default.aspx
• 23 DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58: 773-795
• 24 Taharani AA, Bailey CJ, Del PratoS et al. Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet 2011; 378: 182-197