Hyperferritinemia as the Diagnostic Clue in Life-Threatening Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

Abstract

We report on a seventeen year old girl with persistent fever of unknown origin. An initial episode of abdominal pain led to laparotomy and appendectomy, which did not reveal any pathological findings. In the course of the next 3 weeks, the girl's general condition progressively deteriorated. Despite extensive diagnostics, no explanation was found. In summary, the girl was cared for by five different departments in two hospitals before she was admitted to our Children's Hospital. We too were initially misguided by the clinical picture of an infectious disease and treated the girl unsuccessfully with antibiotics. The clue in this case was the finding of a markedly elevated level of serum ferritin. While a normal upper value of less than 400 μg/l is reported, our patient displayed levels above 60 000 μg/l. Such extreme elevations of serum ferritin have been almost exclusively reported for hemophagocytic syndromes, as hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). In HLH, impaired cytolytic function of T cells and natural killer cells leads to a state of hyperinflammation. We treated our patient with immunoglobulins and corticosteroids. Simultaneously, we started immunomodulatory therapy with oral cyclosporine A. The clinical response to this treatment was remarkable. The child's general condition stabilized quickly and the fever vanished. Additionally, the recovery was accompanied by a normalization of laboratory findings. In conclusion, HLH is a potentially life-threatening disease, which has to be considered in cases with fever of unknown origin. In our case, the diagnostic clue was an extreme elevation of ferritin.

Zusammenfassung

Wir berichten über ein 17-jähriges Mädchen mit anhaltend hohem Fieber ohne erkennbare Ursache. Eine initial bestehende abdominelle Schmerzsymptomatik führte zu einem chirurgischen Eingriff, der keine Pathologie zeigte. Im weiteren Verlauf wurde die Patientin bei zunehmender Verschlechterung des Allgemeinzustandes über den Zeitraum von drei Wochen in insgesamt fünf verschiedenen Abteilungen zweier Krankenhäuser betreut, bevor sie in unsere Kinderklinik verlegt wurde. Dabei ergab sich trotz sehr umfangreicher Diagnostik keine Erklärung für den klinischen Zustand. Auch wir behandelten die Patientin zunächst erfolglos mit Antibiotika. Der diagnostische Schlüsselbefund war eine starke Erhöhung der Ferritinkonzentration im Serum. Bei Referenzwerten von unter 400 μg/l fanden sich bei unserer Patientin Konzentrationen über 60 000 μg/l. Solche extremen Ferritinerhöhungen wurden praktisch ausschließlich bei hämophagozytischen Syndromen wie der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) berichtet. Pathogenetisch kommt es bei der HLH durch eine Verminderung der zytotoxischen Aktivität von T-Zellen und NK-Zellen zu einer unkontrollierten Hyperinflammation, welche lebensbedrohliche Ausmaße annehmen kann. Unter der Verdachtsdiagnose einer HLH führten wir eine Therapie mit Methylprednisolon und intravenösen Immunglobulinen durch. Außerdem begannen wir eine immunmodulatorische Therapie mit oralem Ciclosporin A. Hierauf besserte sich der Allgemeinzustand rasch und die Patientin entfieberte anhaltend. Die klinische Genesung wurde begleitet von einer Normalisierung der Laborparameter. Die HLH ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, welche bei Fieber unklarer Genese differenzialdiagnostisch bedacht werden muss. Diagnostisch wegweisend war in unserem Fall eine extreme Erhöhung der Ferritinkonzentration im Serum.

Key words

hemophagocytic lymphohistiocytosis - macrophage activation syndrome - ferritin - hyperferritinemia - fever of unknown origin

Schlüsselwörter

hämophagozytische Lymphohistiozytose - Makrophagenaktivierungssyndrom - Ferritin - Hyperferritinämie - Fieber unklarer Genese

Literatur

• 1 Allen CE, Yu X, Kozinetz CA. et al . Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis.  Pediatr Blood Cancer. 2008;  50 1227-1235
• 2 Arico M, Nespoli L, Maccario R. et al . Natural cytotoxicity impairment in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis.  Arch Dis Child. 1988;  63 292-296
• 3 Chuang HC, Lay JD, Hsieh WC. et al . Pathogenesis and mechanism of disease progression from hemophagocytic lymphohistiocytosis to Epstein-Barr virus-associated T-cell lymphoma: nuclear factor-kappa B pathway as a potential therapeutic target.  Cancer Sci. 2007;  98 1281-1287
• 4 Eife R, Janka GE, Belohradsky BH. et al . Natural killer cell function and interferon production in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.  Pediatr Hematol Oncol. 1989;  6 265-272
• 5 Gilbert EF, ZuRhein GM, Wester SM. et al . Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: report of four cases in two families and review of the literature.  Pediatr Pathol. 1985;  3 59-92
• 6 Imashuku S. Systemic type Epstein-Barr virus-related lymphoproliferative diseases in children and young adults: challenges for pediatric hemato-oncologists and infectious disease specialists.  Pediatr Hematol Oncol. 2007;  24 563-568
• 7 Ishii E, Ueda I, Shirakawa R. et al . Genetic subtypes of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: correlations with clinical features and cytotoxic T lymphocyte/natural killer cell functions.  Blood. 2005;  105 3442-3448
• 8 Janeway CAJ, Travers P, Walport M. et al .Immunobiology – the immune system in health and disease. 6th ed. Garland Science Publishing, New York 2005
• 9 Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.  Eur J Pediatr. 1983;  140 221-302
• 10 Janka GE, Schneider EM. Modern management of children with haemophagocytic lymphohistiocytosis.  Br J Haematol. 2004;  124 4-14
• 11 Janka GE. Hemophagocytic syndromes.  Blood Rev. 2007;  21 245-253
• 12 Katano H, Cohen JI. Perforin and lymphohistiocytic proliferative disorders.  Br J Haematol. 2005;  128 739-750
• 13 Naumann N, Chada M, Jüngert J. et al . Numerous arterial aneurysms in a patient with autoimmune lymphoproliferative syndrome.  Klin Padiatr. 2008;  220 114-115
• 14 Ramanan AV, Schneider R. Macrophage activation syndrome – what's in a name!.  J Rheumatol. 2003;  30 2513-2566
• 15 Schneider EM, Lorenz I, Muller-Rosenberger M. et al . Hemophagocytic lymphohistiocytosis is associated with deficiencies of cellular cytolysis but normal expression of transcripts relevant to killer-cell-induced apoptosis.  Blood. 2002;  100 2891-2898
• 16 Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F. et al . Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis.  Science. 1999;  286 1957-1959
• 17 Zur Stadt U, Beutel K, Kolberg S. et al . Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A.  Hum Mut. 2006;  27 62-68

Correspondence