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DOI: 10.1055/s-0031-1285629
Cathepsin D reguliert die Trypsinaktivierung in pankreatischen Azinuszellen über einen Cathepsin B vermittelten Mechanismus
Einleitung: Die akute Pankreatitis ist durch die vorzeitige Aktivierung von Trypsinogen in der Azinuszelle gekennzeichnet. Aktives Trypsin selbst ist die Voraussetzung für die Aktivierung weiterer Verdauungsenzyme. Cathepsine bilden eine Gruppe von Proteasen, von denen bekannt ist, dass Cathepsin B eine Trypsin-aktivierende, hingegen Cathepsin L eine degradierende Funktion hat.
Ziele: Das lysosomale Cathepsin D (CTSD) wurde hinsichtlich seines Einflusses auf die Trypsin-Aktivierung in der Azinuszelle untersucht.
Methodik: Mittels Western Blot und Immunhistochemie wurde die Expression und Lokalisation von Cathepsin D untersucht. Die Expression von Cathepsin D im humanen Pankreassaft wurde nachgewiesen. Azinuszellen von Cathepsin D defizienten (Saftig P EMBO J 1995; 14:3599–3608) bzw. Wildtyp Mäusen wurden isoliert und mit supramaximalen Konzentrationen von Cholezystokinin stimuliert. Die Trypsin- und Cathepsin B Aktivität wurden fluorometrisch gemessen. Aufgereinigte Enzyme wurden verwendet, um in-vitro die direkte Aktivierung von Trypsin durch Cathepsin D nachzuweisen.
Ergebnis: Cathepsin D wird im baso-lateralen Abschnitt von Azinuszellen exprimiert und in den Pankreassaft sezerniert. In isolierten Azinuszellen von CTSD knock-out Tieren, die mit CCK stimuliert wurden, zeigte sich eine deutlich verminderte Trypsin-Aktivierung und Nekroserate. Begleitend fand sich eine höchst signifikant verminderte Aktivierung von Cathepsin B. In-vitro Untersuchungen konnten zeigen, dass Cathepsin D keinen direkten Effekt auf die Spaltung von Trypsinogen hat.
Schlussfolgerung: Cathepsin D ist eine Aspartat-Protease, die in Azinuszellen exprimiert und in den Pankreassaft sezerniert wird. Es besitzt eine Schlüsselrolle in der Aktivierung von Trypsin, die über Cathepsin B gesteuert wird. Für die Aktivierung von Zymogenen scheint somit Cathepsin D ein wesentlicher Regulator zu sein.