Pharmacological Profile of AS-9705, a Novel Benzotriazolecarboxamide Derivative, as a Gastroprokinetic Agent with Potent Anti-emetic Activity

Summary

The pharmacological profile of AS-9705 ((R)-N-(1-ethyl-1H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-1H-benzotriazole-5-carboxamide fumarate monohydrate, CAS 219622-61-4), a novel gastroprokinetic agent with potent anti-emetic activity, was investigated in the present study. AS 9705 inhibited [³H]spiperone binding to human dopamine D2.long receptors, and [3H]R(+)-7-OH-DPAT binding to human dopamine D3 receptors (IC₅₀ values of 58.5 ± 14.0 and 60.8 ± 7.8 (nmol/l), respectively) and had negligible affinity (IC₅₀ > 10 µmol/l) for other neurotransmitter recognition sites examined. Moreover, in ferrets or dogs, AS-9705 dose-dependently inhibited emesis induced by R(+)-7-OH-DPAT and apomorphine with ID50 values of 0.05 mg/kg p.o. and 0.04 mg/kg p.o., respectively. AS 9705 dose-dependently enhanced normal gastric emptying and potently inhibited the delay in gastric empting induced by apomorphine, morphine, cisplatin, clonidine and cholecystokinin in rats. Furthermore, in conscious fasting dogs, AS-9705 dose-dependently stimulated gastric motility. In conclusion, AS-9705 is a novel gastroprokinetic agent with potent antiemetic activity and minimal CNS adverse effects and is, therefore, worthy of clinical investigation.

Zusammenfassung

Pharmakologisches Profil von AS-9705, einem neuen Benzotriazolcarboxamid-Derivat, als antiemetisch wirksame gastrokinetische Substanz

In der vorliegenden Studie wurde das pharmakologische Profil der neuartigen gastroprokinetischen Substanz AS-9705 ((R)-N-(1-Ethyl-1H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-1H-benzotriazol-5-carboxamid-Fumaratmonohydrat, CAS 219622-61-4) mit antiemetischer Wirkung untersucht. AS-9705 hemmte die Bindung von [³H]Spiperon an menschliche lange Dopamin D2-Rezeptoren und die Bindung von [³H]R(+)-7-OH-DPAT an menschliche Dopamin D3-Rezeptoren (IC₅₀ Werte von 58,5 ± 14,0 bzw. 60,8 ± 7,8 (nmol/l) und hatte für die anderen untersuchten Neurotransmitterliganden eine vernachlässigbar geringe Affinität (IC₅₀ > 10 µmol/l). Bei Frettchen oder Hunden führte AS-9705 mit ID₅₀-Werten von 0,05 mg/kg p.o. bzw. 0,04 mg/kg p.o. zu einer dosisabhängigen Hemmung von durch R(+)-7-OH-DPAT und Apomorphin induziertem Erbrechen. AS-9705 verstärkte ebenfalls in dosisabhängiger Weise die normale Magenentleerung und hatte eine stark hemmende Wirkung auf die bei Ratten durch Apomorphin, Morphin, Cisplatin, Clonidin und Cholecystokinin (CCK) induzierte verzögerte Magenentleerung. Darüber hinaus stimulierte AS-9705 bei wachen, hungernden Hunden die Magenmotilität. Die genannten Ergebnisse deuten darauf hin, daß AS 9705 ein wirksames Antiemetikum mit minimalen zentralnervösen Nebenwirkungen ist und daher für klinische Studien empfohlen werden kann.

Key words

Anti-emetic - AS-9705, anti-emetic effect, dog, ferret, pharmacological profile - CAS 219622-61-4 - (R)-N-(1-Ethyl-1H-hexahydroazepin-3-yl)-6-methoxy-1H-benzotriazole-5-carboxamide - fumarate monohydrate - Gastroprokinetic agent