Erfolgreiche anti-tumoröse Blockierung von c-MET durch den Multikinase-Inhibitor LY2801653 in einem experimentellen Modell des cholangiozellulären Karzinoms (CCC)

Einleitung: Das cholangiozelluläre Karzinom (CCC) ist der zweithäufigste primäre Lebertumor. Inzidenz und Sterblichkeit vom CCC nehmen weltweit zu. Weitere Verbesserungen bei der Behandlung vom CCC, insbesondere neue zielgerichtete Therapien, sind dringend erforderlich. Der c-MET Signalweg hat eine Vielzahl von Funktionen und ist auch entscheiden für die Entwicklung von humanen Tumoren. Die Rolle von c-MET in der Karzinogenese des CCC ist bisher noch nicht eindeutig untersucht worden. In unserer Arbeit untersuchten wir die Wirkungen von LY2801653, einen Multikinase-Inhibitor mit Wirksamkeit gegen die MET-Kinase in menschlichen CCC Zellinien (TFK-1, SZ-1) und in einem Xenograft-Mausmodell.

Material und Methoden: Wir untersuchten die in vitro Wirkung von LY2801653 auf die epitheliale Plastizität, Migration, Invasion, Koloniebildung, Apoptose und Senesecence. Außerdem analysierten wir die c-MET und p-MET Expression in TMAs von 73 Patienten mit intra- und extrahepatischen CCC. Abschließend untersuchten wir in vivo mittels CCC Xenograft-Mausmodell den Einfluss von LY2801653 auf das Tumorwachstum.

Ergebnisse: c-MET wurde in 72% der analysierten intra- und extrahepatischen CCC Gewebe und in den beiden Zelllinien (TFK-1, SZ-1) exprimiert. Eine Hemmung von MET wurde durch eine Blockierung der Phosphorylierung erreicht. Es erfolgte auch eine Herunterregulierung von bedeutsamen Zielgenen, welche für eine Zellregulierung entscheidend sind (p-Erk, p-AKT, RAC1). Die Therapie mit LY2801653 induzierte hauptsächlich Seneszenz. Das Wachstum der Xenograft-Tumore konnte signifikant beeinflusst werden.

Schlussfolgerung: Unsere Daten zeigen, dass der c-MET Signalweg wichtig für die CCC Karzinogenese ist und eine Therapie mit LY2801653 eine potentielle Therapiealternative beim humanen CCC darstellen könnte.