Metastasierung des duktalen Pankreasadenokarzinoms – Alterationen der Lebermikroumgebung beeinflussen den Metabolismus und das Wachstumsverhalten disseminierter Pankreasgangepithelzellen

80% der duktalen Pankreasadenokarzinome (PDAC) weisen zum Diagnosezeitpunkt ein fortgeschrittenes Stadium auf, häufig mit Metastasen in der Leber. Dies ist ein wesentlicher Grund für die schlechte Prognose von PDAC-Patienten, weshalb dem genauen Verständnis der Metastasierungsmechanismen eine große Bedeutung zukommt. Das Verhalten von Tumorzellen wird wesentlich durch ihren metabolischen Status bestimmt. Ob das hepatische Mikromilieu, abhängig von seinem Entzündungszustand, einen Einfluss auf den Metabolismus und damit das Wachstumsverhalten von disseminierten Pankreasgangepithelzellen (PDEZ) hat, wird noch unzureichend verstanden und wurde in dieser Studie untersucht.

Dafür wurden prämaligne (HPDE-pBp, HPDE-kras) und maligne (Panc1) PDEZ in einem indirekten Kokultursystem mit hepatischen Sternzellen (HSC), repräsentativ für ein physiologisches Lebermilieu, oder mit aus ihnen transdifferenzierten hepatischen Myofibroblasten (HMF), repräsentativ für ein entzündliches Lebermilieu, für 6 Tage kokultiviert.

Es zeigte sich, dass PDEZ in Gegenwart von HSC signifikant weniger proliferierten als unter HMF-Kokultur. Die Analyse Metabolismus-assoziierter Proteine in den PDEZ ergab unter HSC-Kokultur eine verstärkte Expression der Succinat-Dehydrogenase-B (SDHB), ein Schlüsselenzym des Citratzyklus und der Atmungskette, wohingegen unter HMF-Kokultur die Expression der Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD), ein Schlüsselenzym des Pentosephosphatweges, verstärkt war. Die siRNA vermittelte Suppression von SDHB resultierte in einer deutlichen Induktion der PDEZ-Proliferation unter HSC-Kokultur, wohingegen die Verminderung der G6PD-Expression unter HMF-Kokultur die PDEZ-Proliferation inhibierte. In Einklang damit konnte mittels Seahorse-Analyse funktionell gezeigt werden, dass PDEZ unter HSC-Kokultur eine erhöhte Atmungskettenaktivität aufwiesen, welche durch siRNA-vermittelten SDHB-Knockdown deutlich vermindert und damit ähnlich der Aktivität unter HMF-Kokultur war.

Diese Ergebnisse untermauern den Einfluss der Lebermikroumgebung auf den Metabolismus von disseminierten PDEZ und deuten darauf hin, dass ein physiologisches Lebermikromilieu die Kolonisierung durch disseminierte PDEZ hemmt, wohingegen eine entzündliche Lebermikroumgebung das Auswachsen von Metastasen fördert.