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DOI: 10.1055/s-0035-1559514
Einfluss des selektiven Östrogenrezeptor-Modulators Raloxifen auf die IL-6 Expression und das in vivo Tumorwachstum beim duktalen Pankreasadenokarzinom
Einleitung:
Das Vorhandensein des beta-Östrogenrezeptors im duktalen Pankreasadenokarzinom geht mit einer schlechteren Prognose für die erkrankten Patienten einher. In dieser Arbeit zeigen wir den Einfluss des selektiven Östrogen-Rezeptor Modulators (SERM) Raloxifen auf das in vivo und in vitro Tumorwachstum sowie das Östrogenrezeptor-(ER)-signaling. Besonderes Augenmerk liegt hierbei auf der Reduktion der Interleukin-6-Expression der Tumorzellen.
Material und Methoden:
Die Proliferation der humanen Pankreaskarzinomzelllinie L3.6pl nach Exposition des SERM wurde mittels eines BrdU-Assays ermittelt, die Spezifität der Raloxifen-induzierten Effekte anhand eines ER knockdowns mithilfe von siRNA. Die LPS-induzierte IL-6-Expression der Tumorzellen wurde anhand eines spezifischen ELISAs quantifiziert. In einem in vivo Modell mit einem orthotopen Tumor Xenograft in Nacktmäusen untersuchten wir das Tumorwachstum nach täglicher i.p.-Injektion von Raloxifen.
Ergebnisse:
Die Behandlung mit Raloxifen führte zu einer potenten, dosisabhängigen Reduktion des in vitro Tumorwachstums. Der Effekt war nach einem ER-beta-knockdown vollständig reversibel. Nach Ausschaltung der alpha-Isoform zeigten sich keine vergleichbaren Effekte, was eine Isotypen-spezifische Beeinflussung des intrazellulären signalings nahelegt. Weiterhin kam es nach Raloxifen-Gabe zu einer signifikanten Reduktion der IL-6 Sekretion der Tumorzellen. In vivo wurde sowohl das Tumorwachstum, als auch die nodale und hepatische Metastasierung durch die Behandlung mit Raloxifen signifikant reduziert. Analog zu den in vitro Daten konnten wir eine signifikante Reduktion der Ki-67 Expression in den Raloxifen-behandelten Mäusen nachweisen, wohingegen die Substanztherapie keinen Einfluss auf den ER-beta-Status hatte.
Schlussfolgerung:
Eine Hemmung des ER-beta-pathways durch Raloxifen führt zu einer signifikanten Reduktion des in vivo und in vitro Tumorwachstums im duktalen Pankreasadenokarzinom. Die genaue Bedeutung der SERM-induzierten Reduktion der IL-6-Expression sollte unbedingt näher betrachtet werden. Die Behandlung mit Östrogenrezeptor Modulatoren wie Raloxifen stellt ein interessantes neues Target in der Therapie ER-beta-exprimierender Tumore dar.