Pankreaskarzinomzellen unterdrücken durch CXCR4/CXCR7-vermittelte Schwannzell-Aktivierung die abdominelle Schmerzempfindung

Einleitung: Neurale Invasion (NI) ist ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben beim Pankreaskarzinom (PCa). In aktuellen Studien konnten wir zeigen, dass periphere Gliazellen, d.h. die Schwannschen Zellen (SZ), zu den PCa-Vorläuferläsionen migrieren und die NI initiieren. In dieser Studie wurde die Rolle der CXCL12-CXCR4-CXCR7 Chemokin-Rezeptor-Achse als ein potentieller Mediator dieser Glia-Tumorzell-Interaktion im PCa untersucht.

Material & Methoden: Die Expression von CXCL12, CXCR4 und CXCR7 wurde in humanen SZ, PCa-Zellen, und in humanen PCa-Geweben auf RNA- und Proteinebene untersucht und mit dem Schmerzempfinden der PCa-Patienten korreliert. In neu etablierten 3D-SZ-Outgrowth-Assays wurden native SZ sowie SZ aus gliazell-spezifischen CXCR4-knockout-Mäusen (GFAP-CreERT2;CXCR4lox/lox) in Bezug auf ihre Migration zu PCa-Zellen mittels Live-Imaging analysiert. Es wurde eine neue Mauslinie (Ptf1a-Cre;LSL-KrasG12D;CXCL12lox/lox, kurz „KC12”) generiert, in der pankreas-spezifisch das Chemokin CXCL12 genetisch depletiert wurde. Diese neue KC12-Mauslinie wurde in Bezug auf SZ-Chemoattraktion zu PanIN-Läsionen sowie bezüglich abdomineller Mechanosensitivität untersucht.

Ergebnisse: PCa-Zellen sezernierten CXCL12, welches eine starke chemoattraktive Wirkung auf humane, CXCR4- und CXCR7-exprimierende SZ ausübte. Die konstitutive CXCR4- sowie CXCR7-Expression in humanen SZ wurde durch deren Ko-Kultur mit PCa-Zellen hochreguliert. Die gliazell-spezifische Depletion des CXCR4-Rezeptors unterbrach die gliale Chemoattraktion zu PCa-Zellen im 3D-SZ-Outgrowth Assay. In KC12-Mäusen war die SZ-Chemoattraktion zu PCa-Vorläuferläsionen stark unterdrückt. Zudem wiesen KC12-Mäuse mit intrapankreatischem CXCL12-Mangel und fehlender SZ-Aktivierung eine deutlich stärkere Mechanosensitiviät am Abdomen auf. Analog zur vermehrten abdominellen Sensitivität der CXCL12-defizienten Mäuse wiesen PCa-Patienten mit zunehmenden Schmerzen eine verminderte CXCR4- und CXCR7-Expression in den Tumornerven auf.

Schlussfolgerung: Die Aktivierung von SZ durch CXCL12 aus den PCa-Zellen führt zur Analgesie im PCa. Diese tumor-vermittelte Unterdrückung der Schmerzen stellt eine neuartige Erklärung für mangelnde Symptome in den frühen Stadien des PCa dar.