Der Einfluss von Chemotherapie sowie Celecoxib auf die Funktion von dendritischen Zellen

Einleitung: Multimodale Therapieansätze gewinnen bei Malignomerkrankungen zunehmend an Bedeutung. Die Zellvakzin-Therapie mit dendritischen Zellen (DC) wird heute bereits bei verschiedenen soliden Tumoren eingesetzt, ihre Effektivität in der Klinik ist jedoch noch nicht genau abzuschätzen. In vorangegangen Arbeiten wurde gezeigt, dass Temozolomid in therapeutischen Dosen keinen negativen Einfluss auf die Funktion von DCs hat. Ziel der Untersuchung war es, den Einfluss von Temozolomid und des COX2-Hemmers Celecoxib allein und kombiniert gegeben in DCs aus dem peripheren Blut zu bestimmen. Celecoxib wurde gewählt, da in Arbeiten gezeigt wurde, dass es die Fähigkeit besitzt Apoptose über Aktivierung der Caspase 9 zu induzieren und einen Zellarrest in Tumorzellen auszulösen.

Material und Methoden: Periphere Blutmonozyten (PBMCs) wurden aus dem Blut gesunder Probanden (n = 10) extrahiert und mittels Magnetic Activated Cell Sorting (MACS®) separiert. Mit IL-4 und GM-CSF wurden die Monozyten zu unreifen dendritischen Zellen propagiert und anschließend der Chemotherapie mit Temozolomid und Celecoxib als Mono- und Kombinationstherapie unterzogen (n = 10). Anschließend wurden die Expression verschiedener Oberflächenmarker (CD 80, CD83, CD86, CD209, CD205, HLA-DR, CD40, CD11c, CD14), die Zellviabilität und die Phagozytoseaktivität mittels Durchflusszytometrie bestimmt.

Ergebnisse: Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass auf DCs, die einer Kombinationstherapie mit Temozolomid und Celecoxib ausgesetzt waren, eine verstärkte Expression der Oberflächenantigene aus der Klasse der co-stimulatorischen Moleküle (CD86 und CD40) und das MHC-Klasse-II-Antigen (HLA-DR) nachweisbar ist. Die jeweilige Monotherapie mit Temozolomid oder Celecoxib hatte keinen Einfluss auf die Expression dieser Oberflächenmoleküle. Weiterhin konnte bei der funktionellen Untersuchung gezeigt werden, dass DCs nach einer Kombinationstherapie mit Temozolomid und Celecoxib ein verstärktes Potential zur Aktivierung von T-Lymphozyten aufweisen (n = 3).

Zusammfassung und Schlussfolgerung: Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde gezeigt, dass die Behandlung mit Celecoxib in Kombination mit Temozolomid die Differenzierung der unreifen DCs zu reifen DCs stimuliert und Potential der DCs T-Zellen zu aktivieren deutlich verstärkt. Aus den vorliegenden Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass bei vorliegender Chemotherapieresistenz oder toxischen Nebenwirkungen von Chemotherapeutika die neuen Formen der Zellvakzin-Therapie in Kombination mit den etablierten Chemotherapien von Vorteil sein könnten, um das tumorbedingte Überleben von Patienten mit soliden Tumoren zu verbessern.