Z Gastroenterol 2016; 54(12): 1343-1404
DOI: 10.1055/s-0036-1597344
1. Fibrogenesis
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Eine Transgen induzierte unfolded protein response (UPR) steigert Leberschädigung und Karzinogenese im Cholestase-Maus Modell

M Roderfeld
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin, Gießen, Germany
,
D Zahner
2   Justus-Liebig University Gießen, Central Laboratory Animal Facility, Gießen, Germany
,
H Glimm
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin, Gießen, Germany
,
Y Churin
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin, Gießen, Germany
,
A Tschuschner
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin, Gießen, Germany
,
D Herebian
3   Heinrich-Heine-University, Department of General Pediatrics, Neonatalogy and Pediatric Cardiology, Düsseldorf, Germany
,
E Mayatepek
3   Heinrich-Heine-University, Department of General Pediatrics, Neonatalogy and Pediatric Cardiology, Düsseldorf, Germany
,
E Roeb
1   Justus-Liebig University Gießen, Schwerpunkt Gastroenterologie, Zentrum für Innere Medizin, Gießen, Germany
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Publication History

Publication Date:
19 December 2016 (online)

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Einleitung: Chronisch infizierte Hepatitis B Patienten haben unter Immunsuppression ein erhöhtes Risiko, eine fibrosierende cholestatische Hepatitis zu entwickeln [1]. Ein Teil dieser Patienten zeigt eine signifikant erhöhte Expression der Hepatitis B Virus (HBV) Oberflächenproteine (HBs) [2]. In klinischen Studien und Laborversuchen wurden direkte zelltoxische Effekte bei HBs Expression gezeigt [3].

Methoden: In Hybriden von HBs-transgenen Mäusen und Abcb4-/–Mäusen wurden in Serum und Leber per qRT-PCR, Serum-Analytik, Western Blot und histologisch Aminotransferasen, Gallensäuren, Inflammation und Fibrogenese, UPR sowie Tumorgenese assoziierte Signalwege analysiert.

Ergebnisse: Mit der vorliegenden Studie wurde die Verstärkung der cholestatischen Lebererkrankung und Tumorgenese durch transgene Expression von HBs in Abcb4-/- Mäusen gezeigt. Erhöhte Serum Gallensäure Konzentrationen sowie verminderte Level der protektiven Gallensäure TUDCA gehen mit erhöhter Serum-ALT Aktivität und verstärkter Fibrogenese einher. Auch die HBs induzierte UPR wird durch die zusätzliche Cholestase verstärkt, obwohl weniger HBs im Hybrid-Modell exprimiert wird.

Schlussfolgerung: Interessanterweise verstärkt die transgene Expression von HBs auch ohne virale Infektion die intrahepatische Cholestase und Karzinogenese in Abcb4-knockout Mäusen. Dieser Befund legt nahe, dass eine Senkung der HBs Expression für chronisch HBV infizierte Patienten eine Verbesserung der Therapie und Prognose bedeuten könnte.

References:

[1] Davies SE, Portmann BC, O'Grady JG, Aldis PM, Chaggar K, Alexander GJ, Williams R. Hepatology. 1991; 13: 150 – 157.

[2] Lau JY, Bain VG, Davies SE, O'Grady JG, Alberti A, Alexander GJ, Williams R. Gastroenterology. 1992; 102: 956 – 962.

[3] Churin Y, Roderfeld M, Stiefel J, Wurger T, Schroder D, Matono T, Mollenkopf HJ, Montalbano R, Pompaiah M, Reifenberg K, Zahner D, Ocker M, Gerlich W, Glebe D, Roeb E. PLoS One. 2014; 9: e90608.